恶性肿瘤：治疗的终点在哪里？
Science杂志主编Alberts指出，绝大多数肿瘤在被检测出来时，已包含上亿个肿瘤细胞。通过多年变异和自然选择，肿瘤细胞已经能够逃避人体精致复杂的生长控制系统，打破消除异常细胞的自杀机制，进化出对免疫监视的抵抗能力。这种肿瘤演化观点，已被广泛接受。
1971年尼克松总统签署《国家癌症法》，目标是通过大规模增加研究经费，战胜癌症。2011年3月25日，Science杂志发表向癌症进军40年特刊，表示抗癌之路仍长路漫漫。40年间，国家癌症研究所（NCI）为此共花费约900亿美元。然而，现在癌症仍是全世界导致死亡的主要疾病，甚至没有癌症病例被真正治愈。
Science杂志主编Alberts[1]指出，绝大多数肿瘤在被检测出来时，已包含上亿个肿瘤细胞。通过多年变异和自然选择，肿瘤细胞已经能够逃避人体精致复杂的生长控制系统，打破消除异常细胞的自杀机制，进化出对免疫监视的抵抗能力。这种肿瘤演化观点，已被广泛接受。
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演化理论与恶性肿瘤发生
1.1 个体水平
双重打击理论是个体肿瘤发生理论中接受范围最广的一个。一个细胞从正常状态逐渐累积损伤和突变最终形成肿瘤。该过程可以从肿瘤检出的时间往回推断：包括肿瘤细胞在内,所有机体细胞共同起源于受精卵，在发育过程中，机体细胞不断复制增殖，其间不断突变、出错，多重打击累积，在遭受了渐进 “打击”和自然选择后，能耐受打击并成功逃避机体免疫监视的细胞被保留下来，繁衍生长形成肿瘤。
肿瘤免疫编辑学说，是恶性肿瘤形成最容易让大众理解的理论。免疫功能随着肿瘤的发生发展发生动态变化，从免疫监控到免疫选择，最终发生免疫逃逸，比如人免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者往往更容易罹患恶性肿瘤。但是，免疫功能的最终缺失究竟是肿瘤发生的因还是果？
肿瘤干细胞（cancer stem cell）是近年来在个体肿瘤发生理论研究的热点。肿瘤干细胞假说认为，在肿瘤发生和传播中，所有肿瘤细胞起源于一小撮具有特殊能力的细胞——肿瘤干细胞。这些细胞不仅能够抵抗放化疗，还保有多向分化和再造一个完整肿瘤的潜能。一旦其在免疫机制或人类治疗手段之下得以幸存，就能逐渐形成具有异质性的肿瘤细胞，构成新的肿瘤整体[2-3]。该演化过程在白血病、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌等多种肿瘤中得到了实验支持。然而，该类研究的方法是从现成的肿瘤组织或细胞系群体中通过多种标记物去筛选那“一小撮”被认为具有干细胞特性的细胞，再通过体内外的实验去验证其具有分化和形成新肿瘤的潜能。结论也仅止于肿瘤中存在“肿瘤干细胞”和“肿瘤干细胞”可以再造一个肿瘤，却难以说服人们相信已经发生的肿瘤就是起源于一个“肿瘤干细胞”。
癌基因和抑癌基因曾经也被认为找到了个体肿瘤发生的根源，然而研究发现多数癌基因的活化在人类早期发育过程中起到不可替代的作用，为什么在早期发育过程中没有导致癌症的发生？在后续的发育过程中癌基因为什么没有被淘汰？癌症发生时，往往可以检测到人体抑癌基因的突变或失活。体外和动物实验都显示抑癌基因的失活或低表达会导致癌症的发生，然而，孰因孰果？
总之，只要有细胞的生长、复制和增殖，就可能出现遗传出错，遭受多重打击，经历癌基因和抑癌基因的状态变化，导致正常细胞的恶性转化，机体免疫与各种不利因素的斗争贯穿了个体发生发育的全过程。如果肿瘤发生是一个连续渐进的过程，什么是压垮骆驼的最后一根稻草？这对认识肿瘤和治疗肿瘤至关重要，而达尔文演化理论给予的解释极其有限。
1.2 生态水平
麦尔·格里夫斯将癌症称为“进化的遗产”，并从考古资料中证明，肿瘤已有5亿年左右的历史，只是当时没有病理学家来标识它。现存的所有脊椎动物、软体动物和一些无脊椎动物，都会生长某种形式的肿瘤，尽管发生率不高。人类发明的只是“癌症”或“肿瘤”这些名词，而非这种疾病本身[4]13。
在生态水平上，在经历长期渐进的自然选择之后，每一种生物都获得了其生存的能力以及制衡环境中其他生物过度发展的能力，也相应受到其他生物的制衡。肿瘤可能是制衡多细胞生物过度发展的因素之一。
1.3 肿瘤发生的必然性
从个体水平看，个体发生发育的过程中，总有一些肿瘤细胞可以逃脱免疫系统的监控或抵抗人类给予的治疗。即便这些肿瘤细胞在短时间内不能形成肿瘤块，或被制约于免疫控制范围内，但经过免疫筛选后，仍然有部分肿瘤细胞存在，并且保有重新形成肿瘤的潜力。
从生态水平看，随着医学科学的发展，新生儿存活率提升，人类平均寿命延长，生态系统中的人类越来越多，淘汰程序的启动成为必然，以维持生态系统稳定和平衡。罹患癌症，可能就是淘汰程序之一，维持生态链的正常循环，防止人类过度繁衍。
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对恶性肿瘤治疗的反诘
2.1 对恶性肿瘤治疗方法的反诘
肿瘤发生理论认为免疫是关键因素之一。免疫治疗，被认为是最有可能彻底治疗肿瘤的方法，肿瘤疫苗、免疫细胞移植、免疫功能相关药物等在部分肿瘤上进行了实验研究。免疫检查点（checkpoint）（如PD-1/PD-L1）*制剂抑**治疗肿瘤被寄予厚望[5]。免疫检查点*制剂抑**的功能是打破肿瘤造成的免疫抑制，开启自身免疫系统对肿瘤的*伤杀**功能[6]。从达尔文演化的角度来看，这是人为加速了自身免疫系统针对肿瘤细胞的演化，并非对所有肿瘤都有效[5]。只要人类尚未灭亡，人的免疫系统与肿瘤的竞争就会持续进行下去，人为加速自身免疫系统的演化，是否也会同时催生肿瘤演化的加速？谁才是最终的胜者？是否真的会有胜者？
麦尔·格里夫斯[4]49认为，在肿瘤学家进行治疗性干预后的非自然发展史是肿瘤细胞面临的最后一个主要进化瓶颈，涉及对肿瘤细胞的大规模剿灭及幸存突变细胞的高压选择，只有很少的细胞能够成功突破瓶颈。一旦有少数细胞突破该瓶颈，必然导致肿瘤的复发转移，意味着治疗的失败。肿瘤干细胞被认为可以突破这个进化瓶颈[7],成为肿瘤复发转移的根源。研究者期望以此谋求肿瘤治疗方式的变革[8-10]。但是，肿瘤干细胞理论尚存争议[11]，肿瘤干细胞与肿瘤发生孰因孰果也无定论，控制肿瘤干细胞的方式能否带来肿瘤治疗的真正革命还有待研究。
根据肿瘤演化的过程，以多种方式阻断细胞从正常到恶性的演化。人类不断寻找新的诊断方式，比如检测癌基因、抑癌基因，以及各种基因突变的组合，期望在个体发生的早期——甚至在受精卵期间就发现个体罹患癌症的倾向，并企图阻止其发生作用。于是，就设想通过基因敲除或基因转染的方式改造基因，阻止肿瘤在个体的发生[12]。但是，这些方法目前还只限于细胞和动物实验，而且胚胎基因的改造是否违背了自然演化的规律？违背自然演化规律的结果是好是坏？
有研究者将肿瘤看作一种新的生物，与胚胎、细菌、病毒同等，开辟了制约肿瘤的新思路——利用生物之间的相互作用对抗肿瘤。有研究就利用经过基因改造后的细菌，比如炭疽杆菌[13]、胚胎[14]来制约肿瘤的发展。然而这些研究目前也只是提供了生物之间相互作用的概念和思路，有助于我们认识肿瘤，但离肿瘤的治疗还有长远的路要走。
2.2 对肿瘤治疗终点的反诘
肿瘤的治疗基础是对肿瘤发生原因的了解，只有了解肿瘤发生真正的“因”，才可能从根本上治疗肿瘤，甚至预防肿瘤的发生。目前，肿瘤发生真正的“因”尚不明确，其发生是必然的，且不可战胜的。那么，肿瘤治疗的终点，是彻底杀灭肿瘤细胞，还是一定程度的人瘤共存平衡状态？
从人道希冀和科学进步的角度看，人类希望通过不断探索和研究最终战胜癌症，但人类不可能全知全能，更不可能攻无不克，战无不胜，生物界必然存在可以制衡人类发展——包括人口过度增长，低质量人类生命的急剧增加等反向机制，是否就包括了肿瘤发生及其对于人类健康的毁灭性打击？
在选择肿瘤治疗终点时，从患者的角度来看，如果仅仅考虑演化的客观规律，就应该放下作为“人”的高傲身段，把自己作为生态链条中的一环——与所有生物平等的一环，平静对待出现在自己生命中的癌症，然而又有多少人可以做到平静面对罹患癌症的自己和罹患癌症带来的折磨，并且做出放弃挽救自己生命的决定？从患者家属的角度来看，应该如何对待罹患癌症的至亲？是遵循自然的淘汰机制，放弃挽救至亲生命，还是依据长生、永生期许予以全力的*制抵**（救治）？从医者的角度来看，如果仅考虑演化规律和科学技术发展局限，该如何对待患者及家属对于生命和健康的渴求？如果顾及人类情感、文化习俗和伦理规范，又该如何看待演化过程中自然选择和优胜劣汰规律，以及违拗自然，借助高技术支持的病弱长生，延续低质量的生命？
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结 语
研究恶性肿瘤的发生、发展和治疗规律无疑都可以广泛地运用演化理论。麦尔·格里夫斯也认为，最能合理解释癌症的观点是达尔文主义的进化论描述，进化生物学有助于解释为什么我们会得癌症，而且为什么人类社会不同阶段流行的癌症不同，以及为什么我们现在似乎仍束手无策[4]24-25。但是，很多悬题仍不能用现今的演化理论来解释。可能是目前演化理论的局限，也可能是这些问题本身就属于另一个理论范畴。尤其是恶性肿瘤治疗终点的选择，不仅涉及对演化理论的理解，还涉及对人类情感等问题的理解，需要更多的思考。
参考文献
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