一项随机试验的长期随访，该试验比较了局部晚期宫颈癌盆腔照射期间同时使用单药顺铂、基于顺铂的联合化疗或羟基脲：一项妇科肿瘤小组研究
目的： 我们报告了一项随机 III 期研究的长期生存和毒性，该研究比较了单用顺铂与顺铂、氟尿嘧啶和羟基脲与羟基脲同时进行盆腔照射治疗主动脉旁淋巴结病理阴性的局部晚期宫颈癌患者的长期生存率和毒性。
患者和方法： 利用 Kaplan-Meier 和对数秩统计数据比较治疗组之间的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。使用 Cox 比例风险回归模型确定针对预后因素进行调整的相对风险估计。Pearson 2 检验用于评估不良事件的差异。
结果： 分析包括 526 名患者。幸存患者的中位随访时间为 106 个月。与原始报告一致，与羟基脲相比，含顺铂组的 PFS 和 OS 均有明显改善 (P < .001)。对于 IIB 期和 III 期疾病也有类似的结果（每个 P < .025）。与羟基脲相比，顺铂的疾病进展或死亡的相对风险为 0.57（95% CI，0.43 至 0.75），基于顺铂的联合化疗为 0.51（95% CI，0.38 至 0.67）。在接受放射治疗的 518 名患者中，顺铂组 66 例（19.1%）出现急性（3 级或 4 级）胃肠道或泌尿系统毒性，羟基脲组 29 例（16.8%）。6 名接受顺铂治疗的患者 (1.7%) 和 2 名接受羟基脲治疗的患者 (1.2%；P = 0.680) 发生迟发性放射毒性。
结论： 盆腔放疗期间基于顺铂的化疗可整体改善局部晚期宫颈癌患者的长期 PFS 和 OS，并改善 IIB 期和 III 期宫颈癌患者的个体长期 PFS 和 OS。基于顺铂的放化疗没有观察到晚期毒性增加。
NOTE：
根据随机临床试验的结果，同步含铂化疗（单药顺铂首选 ] 或顺铂 氟尿嘧啶）是 IB3 、 II 、 III 和 IVA 期患者的治疗选择 。这些试验已经表明，与单独放疗相比，同步放化疗死亡风险降低 30% 50% 。尽管与放疗一起应用的最佳同步化疗方案需要进一步研究，但临床 试验明确确立了含顺铂化疗方案在同步放化疗中的地位 。基于这些数据， NCI发出警告，指出对于浸润性宫颈癌，应强烈考虑使用放化疗而不是单纯放疗 。其中 3 项试验的长期随访证实，与放疗羟基脲相比，同步含顺铂的放化疗可改善无进展生存期 (PFS) 和总生存期。
介绍
基于对不同阶段的宫颈癌进行同步顺铂化疗和盆腔放射治疗的五项随机试验的一致结果，国家癌症研究所于 1998 年 10 月召开了一次会议来讨论这些发现。 起草了一份临床警报随后于 1999 年 2 月发布，同时加快出版了其中三项研究。五项研究中只有一项（妇科肿瘤组 [GOG] 方案 85）的随访时间超过 5 年，而其他研究的中位随访时间范围为 35 (GOG 120) 至43 个月（放射治疗肿瘤学组 [RTOG] 9001）。尽管所有这些研究均采用顺铂化疗，但药物治疗方案在顺铂剂量和时间表以及包括氟尿嘧啶和羟基脲在内的其他药物的使用方面有所不同。自发布临床警报以来，在随后开展的三项 GOG 试验中，每周一次的顺铂被用作对照方案。每周顺铂治疗方案的中位随访时间是五项试验中最短的，GOG 120 的中位随访时间为 35 个月，GOG 123的中位随访时间为 36 个月。
GOG 120 的初始报告按治疗组报告了所有患的结果。然而，RTOG 研究 9001 的原始报告报告了 IB-II 期与 III-IV 期的子集分析。 RTOG 9001 证明仅对 IB-II 期子集具有统计显着性，导致一些人认为放化疗治疗在更多情况下无效。 疾病晚期为了解决这一问题，对 RTOG 9001 进行了更新并于最近发布。RTOG 9001 的此次更新再次表明，由于大多数患者接受 RTOG 9001 治疗时处于疾病早期，因此仅在晚期疾病（III-IV 期）患者中观察到了没有统计学意义的强烈趋势。 此外，在RTOG 9001的更新结果中，同步化疗和盆腔放疗的晚期毒性与大野放疗的毒性相似。这些发现促使我们评估 GOG 120 的长期结果，其中登记的患者中有更大比例患有 III-IV 期疾病。 此外，它使我们能够比较同步基于顺铂的化疗和盆腔照射与羟基脲和盆腔照射的长期（延迟）毒性。 先前比较羟基脲与米索硝唑联合盆腔照射疗法或米索硝唑联合盆腔照射与单独照射的随机试验并未证明羟基脲和照射会增加晚期毒性。
讨论
此前针对局部晚期癌症的研究表明，70%的III期患者和83%的II期患者会在放射治疗完成后24个月内复发。这一事实以及所有放化疗试验中观察到的 PFS 和 OS 显著改善是国家癌症研究所选择发布临床警报的原因。然而，如前所述，缺乏长期随访导致一些人质疑数据的有效性。 自 1999 年 3 月美国国家癌症研究所发出临床警报以来，据报道基于顺铂的同步放化疗已被迅速接受。在一项护理模式研究中，1999 年接受宫颈癌放射治疗的患者中有 63% 接受了同步顺铂化疗，而 1996 年、1997 年和 1998 年这一比例分别为 19%、28% 和 26%。 然而，尽管有这种接受，但对治疗效果（尤其是晚期疾病）以及急性和晚期毒性增加的可能性的担忧仍然存在。因此，对这些试验中患者的长期随访对于确认顺铂同步放化疗的疗效和评估晚期毒性具有重要意义。
在 GOG 120 的当前更新中，与羟基脲放疗相比，所有接受基于顺铂的放化疗的患者的 PFS 和 OS 均显着改善。 此外，接受基于顺铂的放化疗的患者局部疾病控制和 OS 均有所改善，表明局部疾病控制降低了远处疾病的风险。 RTOG 9001 试验还报告了局部复发和远处复发的减少。 此外，根据亚组分析，接受基于顺铂的化疗的 IIB 期和 III 期患者亚组的 PFS 和 OS 均有所改善。 虽然 IIB 期和 III 期亚组的生存率不同，但它们的风险比非常相似。相比之下，RTOG 9001 试验的长期随访表明 IB-IIB 期患者的局部疾病控制、PFS 和 OS 均得到显着改善。 然而，对于晚期疾病 IIIB-IVA 患者，仅 PFS 得到改善 ( P = .05)，而局部疾病控制或 OS 没有统计学改善。由于 RTOG 试验中只有 26.7% 的患者患有晚期疾病 (IIIB-IVA)，这种缺乏改善可能是晚期患者样本量较小的结果。 类似地，Thomas 等人利用氟尿嘧啶作为放射增敏剂，证明放化疗治疗仅对一部分疾病范围较轻的患者（仅单侧宫旁受累的 IB 和 IIB，但对病情较晚期的患者没有改善）有改善。 当前 GOG 120 更新的结果支持对晚期疾病患者常规使用基于顺铂的放化疗疗法。
在 III 期宫颈癌患者中，28% 出现输尿管梗阻。 在该患者群体中，有必要通过缓解输尿管梗阻来最大限度地提高肾功能，因为它允许同时使用基于顺铂的放化疗。 对于肾功能持续改变的患者，可以考虑采用非肾毒性铂类似物同步放化疗。
本研究的长期分析表明，PFS 和 OS 持续下降，直至随访 8 年。正如 RTOG 9001 对于这些更晚期肿瘤的建议，这可能是由于局部肿瘤反应较好，但未实现完全反应或长期局部区域控制。
虽然所有五项放化疗研究均报告称，同步放化疗会增加急性不良反应，特别是血液学和胃肠道毒性，但相对较短的随访时间阻碍了对晚期并发症的分析。 在 GOG 120 的当前分析中，晚期胃肠道和泌尿系统并发症发生的中位时间为 1.7 年（范围为 0.2 至 7.9 年）。虽然基于顺铂的放化疗的晚期毒性事件的绝对数量似乎有所增加，但当根据长期幸存者的数量进行校正时，晚期并发症的总体发生率相似，在接受顺铂治疗的患者中发生率为 2.8%，而接受顺铂治疗的患者为 2.6%。接受羟基脲治疗的患者百分比。虽然在基于三种药物的顺铂化疗方案中，每周一次顺铂治疗的患者的事件绝对数量似乎较高，但事件的绝对数量太少，无法实施正式的显着性检验。此外，基于三药顺铂的治疗组更频繁地延迟放射治疗可能是导致毒性率较低的原因。在 RTOG 9001 的更新结果中，接受同步化疗和盆腔放疗或单独接受盆腔和大范围放疗的患者的晚期治疗相关并发症相似。尽管这一发现令人鼓舞，但两只手臂中受照射组织体积的差异使这一比较变得复杂。此外，作者指出，接受同步化疗和盆腔放疗的患者主要并发症的总体累积发生率略高于早期 RTOG 试验中仅接受盆腔放疗的患者的报告。
总之，以顺铂为基础的化疗与放射治疗同时进行的急性和晚期并发症可能会增加。晚期并发症绝对数量的增加可能与其生存率的增加有关。总的来说，这项后续分析继续支持使用基于顺铂的同步化疗与盆腔放疗治疗局部晚期宫颈癌。报告的结果进一步表明，当将基于顺铂的方案与非顺铂方案进行比较时，由辐射引起的迟发性泌尿系统毒性没有差异。
Long-term follow-up of a randomized trial comparing concurrent single agent cisplatin, cisplatin-based combination chemotherapy, or hydroxyurea during pelvic irradiation for locally advanced cervical cancer: a Gynecologic Oncology Group Study - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube