局部晚期宫颈癌顺铂同步放化疗
背景和方法
我们代表妇科肿瘤学组进行了一项放疗与三种同步化疗方案相结合的随机试验——单独顺铂；顺铂、氟尿嘧啶和羟基脲；以及单独使用羟基脲——用于局部晚期宫颈癌患者。患有原发性未经治疗的浸润性鳞状细胞癌、腺鳞癌或 IIB、III 或 IVA 期宫颈腺癌且未累及主动脉旁淋巴结的女性纳入研究。患者的白细胞计数至少为每立方毫米3000个，血小板计数至少为每立方毫米10万个，血清肌酐水平不高于2毫克每分升（177微摩尔每升），并且肝功能良好。所有患者均按照严格的方案接受外照射放射治疗。患者被随机分配接受三种化疗方案中的一种：每周每平方米体表面积 40 毫克顺铂，持续六周（第 1 组）；第 1 天和第 29 天每平方米 50 mg 顺铂，随后第 1 天和第 29 天每平方米 4 g 氟尿嘧啶输注 96 小时，每周两次每平方米 2 g 口服羟基脲，持续六周（第 2 组）；或每平方米口服 3 克羟基脲，每周两次，持续六周（第 3 组）。
结果
该分析包括 526 名女性。中位随访时间为 35 个月。接受顺铂治疗的两组患者的无进展生存率均高于单独接受羟基脲治疗的患者组（两组比较 P<0.001）。与第 3 组相比，第 1 组疾病进展或死亡的相对风险为 0.57（95% 置信区间，0.42 至 0.78），第 2 组为 0.55（95% 置信区间，0.40 至 0.75）。 总生存率第 1 组和第 2 组的死亡率显着高于第 3 组，相对死亡风险分别为 0.61（95% 置信区间，0.44 至 0.85）和 0.58（95% 置信区间，0.41 至 0.81）。
结论
含有顺铂的放疗和化疗方案可提高局部晚期宫颈癌女性的生存率和无进展生存率。
介绍：
宫颈癌是全球女性中第二常见的癌症，也是非洲、亚洲和南美洲女性中最常见的癌症。在美国，宫颈癌筛查很容易实现，但大多数被发现患有宫颈癌的女性并未定期接受筛查。 因此，美国约 25% 的宫颈癌患者出现局部晚期疾病（根据国际妇产科联合会分期系统，为 IIB 至 IVA 期）。
放射治疗治愈局部晚期宫颈癌的能力受到肿瘤大小的限制，因为治疗大肿瘤所需的剂量超过了正常组织的毒性极限。克服这一问题的努力包括使用大粒子放射治疗、使用不同的放射分割方案以及同时使用热疗或化疗。
理论上，化疗和放疗可以产生协同作用；例如，化疗可能会增加肿瘤对放射的敏感性。 此外，放疗可用于局部疾病，化疗可用于全身疾病。 同步化疗可抑制辐射引起的亚致死损伤的修复，使细胞同步进入细胞周期中对辐射特别敏感的阶段，并且在体外具有细胞毒性。 已在患有宫颈癌的女性中测试了单一药物和多种药物治疗方案与放射治疗的同时使用，但联合治疗尚未获得广泛接受。
妇科肿瘤小组针对局部晚期宫颈癌女性同步化疗和放疗的效果进行了几项前瞻性、随机研究。放疗联合羟基脲治疗已在单独的试验中与单独放疗、放疗和米索硝唑联合治疗、以及放疗和顺铂和氟尿嘧啶联合治疗进行了比较（和Whitney CW：未发表的数据）。与单独放疗相比， 羟基脲联合放疗显著提高了完全缓解率、无进展生存率和总生存率。 与米索硝唑和放射治疗相比，羟基脲和放射治疗可延长无进展生存期，且毒性较小。然而，与羟基脲治疗和放射治疗相比，顺铂、氟尿嘧啶和放射治疗在无进展生存期和总生存期方面有更大的改善（Whitney CW：未发表的数据）。
在我们制定当前研究中使用的方案时， 放疗加羟基脲联合化疗是晚期宫颈癌的标准联合治疗方案，因为对放疗、顺铂和氟尿嘧啶联合治疗的早期分析未能显示出改善无进展生存期。 然而，骨髓抑制是羟基脲治疗的有限毒性作用，而顺铂的骨髓抑制作用较小，可以在放疗期间每周给药一次，毒性水平可接受。在我们的研究中，为了提高顺铂和氟尿嘧啶组合的疗效，我们在治疗方案中添加了羟基脲，因为有证据表明该药物可抑制核糖核苷酸还原酶并消耗肿瘤细胞的脱氧尿苷单磷酸。脱氧尿苷单磷酸的消耗可能很重要，因为该化合物与氟尿嘧啶的活性代谢物氟脱氧尿苷单磷酸竞争胸苷酸合成酶的结合。此外，该化疗方案联合放疗的 2 期试验在宫颈癌和头颈癌患者中的反应良好。 因此，我们进行了一项随机研究，其中所有患有局部晚期宫颈癌的女性均接受局部放射治疗以及每周单独使用顺铂的联合治疗；顺铂、氟尿嘧啶和羟基脲的组合；或单独的羟基脲。
讨论
对于 35% 至 90% 的局部晚期疾病患者，盆腔放疗本身无法控制宫颈癌的进展。尽管放射设备和技术有所改进，但在大约三分之二的病例中，病情进展发生在受照射的区域内。 因此，必须改进局部控制。 由于主动脉旁淋巴结通常是盆腔外疾病的首发部位，并且这些淋巴结受累是之前妇科肿瘤组试验中最重要的预后因素，因此我们的研究仅纳入未受累主动脉旁淋巴结的患者。
我们发现，与仅接受放疗和羟基脲治疗的患者相比，仅接受放疗和顺铂单独治疗或顺铂、氟尿嘧啶和羟基脲治疗的患者的生存率和无进展生存率更高。 顺铂被认为通过抑制辐射引起的亚致死损伤的修复和使缺氧细胞对辐射敏感来增强辐射的效果。由于其细胞毒性作用，该药物可缩小肿瘤体积，从而导致肿瘤重新氧合并使细胞进入细胞周期的辐射敏感期。Britten 等人在一项针对 19 种人类宫颈癌细胞系的研究中。发现放疗和顺铂联合治疗增加了这些肿瘤细胞的死亡率。然而，只有四种细胞系的放射敏感性增加，表明这种联合疗法的效果主要是由直接细胞毒性引起的。 化疗的效果不应干扰计划的放疗过程，顺铂的优点之一是它对骨髓的不良影响有限。在我们的研究中，基于顺铂的方案的局部复发率明显低于羟基脲方案，而远处复发率（特别是肺部复发率）仅略低。这些结果表明顺铂的主要作用是放射增敏。
多项 2 期试验研究了放射治疗与单独顺铂联合治疗的效果。两项试验报告了浸润性膀胱癌和非小细胞肺癌患者的肿瘤局部控制和生存率的改善。然而，在一项对 45 名宫颈癌患者进行的小型研究中，顺铂放疗和化疗（每周每平方米 25 毫克）使局部控制率提高了 35%（与单独放疗相比，P<0.025） ，但生存率没有长期改善。
已在宫颈癌患者的 2 期试验中研究了多种顺铂组合。在妇科肿瘤学组进行的一项 3 期试验中，388 名患者被随机分配接受放疗和伴随化疗（顺铂和氟尿嘧啶或羟基脲）（Whitney CW：未发表数据）；两种药物治疗方案提高了生存率（死亡相对风险，0.74；95% 置信区间，0.58 至 0.95）。在 Morris 等人的 3 期研究中， 其结果发表在本期杂志上 ， 放疗联合顺铂和氟尿嘧啶治疗通过以下方式显着提高了 IB 期女性的无病生存率和总生存率： IVA 宫颈癌。
卡铂是一种比顺铂毒性更低的铂类似物，其作为化学增敏剂的能力已在多种肿瘤患者中进行了评估。尽管顺铂和卡铂经常互换使用， 但我们不能假设我们的研究结果也适用于卡铂治疗。
血液学毒性是本试验中的主要不良反应。三药联合治疗中 3 级和 4 级白细胞减少症的发生率明显高于两种单药治疗方案。然而，三组之间的放射治疗时间没有显着差异。 苏哈米等人。使用放射治疗与顺铂治疗同时进行，然后进行大剂量近距离放射治疗，治疗了 50 名宫颈癌患者。他们发现缓解率很高，但 28% 的患者出现严重的晚期胃肠道并发症。这项研究的更仔细分析表明，近距离放射治疗对晚期直肠并发症的影响呈剂量依赖性。接受顺铂放疗和化疗的小鼠出现了泌尿系统不良反应，但我们的研究中并未观察到泌尿系统并发症发生率增加。
我们使用的放射方案允许将 81 Gy 的总剂量传递到 A 点，预计总治疗时间为 10 周。 多项研究表明，治疗的总时间会影响放射治疗的疗效。 在我们的研究中，三种方案的放疗持续时间和放疗剂量相似，这意味着无进展生存期和生存期的差异与化疗有关。
我们的结果证明，对于局部晚期宫颈癌（IIB、III 或 IVA 期，无主动脉旁淋巴结转移）患者，单独使用顺铂或联合顺铂、氟尿嘧啶和羟基脲进行放疗和化疗具有优越性。单独使用顺铂治疗比使用三种药物方案治疗的毒性更小。我们推荐顺铂作为局部晚期宫颈癌放化疗的标准药物。
Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube