革兰阴性菌感染是并发症及死亡的主要原因，一直是临床治疗面临的严峻挑战。革兰阴性菌外膜的主要成分脂多糖 （LPS，或称为内毒素） 是诱导败血症等全身性过度炎症反应综合征发生发展的关键毒力因子，目前尚无有效的特异性治疗措施。针对败血症的防控策略经历过多次更迭，包括常用的抗炎药物治疗及炎症发展过程中的炎性介质清除等。这些“以堵治炎”的对症治疗策略虽展现出一定的疗效，却难以实现标本兼治，未被清除的致炎因子LPS会持续影响预后。
近日，来自中国农业大学的 朱奎 教授、 沈建忠 院士研究团队在 Advanced Science 上发表题为 In Situ Neutralization and Detoxification of LPS to Attenuate Hyperinflammation 的文章，绕过现阶段抗败血症多针对下游炎症通路激活的传统治疗策略， 构建了一种集“源头靶向抗菌”、“过程中和LPS”、“末端水解LPS”三位一体的药物递送系统，从而实现败血症和内毒素性休克的高效治疗 。上述药物递送系统不仅在体外表现出优异的抗菌和抗炎活性，而且在体内感染模型中可有效提高小鼠存活率，降低体内炎症反应。源头清除LPS的抗炎治疗策略对败血症等防治有很大的概念突破，具有重要的临床应用价值。
研究人员首先针对细菌释放的不同形式LPS，包括LPS单体和外膜囊泡，发现抗菌寡肽SLAP-S25特异性中和LPS，减弱炎症反应。其次，基于大肠杆菌表达系统获得重组的LPS水解酶AOAH （Acyloxyacyl hydrolase） ，证实其可有效水解野生型LPS及 mcr 耐药基因介导LPS同系物。最后，以表面包裹明胶且能被明胶酶阳性细菌特异性靶向识别的纳米凝胶作为载体，装载包括杀菌剂多黏菌素E，LPS中和剂SLAP-S25和LPS解毒剂AOAH3种效应分子。该药物递送系统命名为GNGs，实现了一种集抗菌、LPS中和及解毒的多效合一药物递送策略。
接下来，研究人员在体外分别对GNGs的抗菌和抗炎活性进行探究。时间杀菌曲线和纸片扩散试验结果显示，GNGs在可特异性识别明胶酶阳性细菌并呈浓度依赖性的快速杀菌。在细胞水平，以LPS作为刺激剂，GNGs的提前或共同给药均可有效抑制LPS诱导的炎症反应，证实了GNGs从源头截获LPS以降低炎症反应发生的作用机制。
最后，研究人员构建了两种体内感染模型，包括小鼠的肺部感染模型和全身败血症感染模型。GNGs在两种模型中均表现出优异的治疗效果，有效降低脏器的载菌量，控制炎症反应，缓解病理损伤，提高小鼠存活率。
模式图：“三位一体”的抗炎策略
综上所述，研究人员提出一种“以疏代堵”的高效防治败血症的新模式。抗菌药物靶向杀灭革兰阴性菌后，释放的LPS被广谱性LPS中和剂识别，机体自身的LPS解毒剂AOAH特异性水解，实现LPS的源头清除，避免炎症反应的发生发展。该策略为防治革兰阴性菌感染及内毒素性休克等提供新范式。
中国农业大学博士研究生李小玉和博士毕业生曲少奇 （现为安徽农业大学特任教授） 为该论文的第一作者，中国农业大学兽医公共卫生安全全国重点实验室的朱奎教授和沈建忠院士为本文的通讯作者。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202302950
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