上皮性卵巢癌的种系和体细胞肿瘤检测：ASCO 指南
目的
根据现有证据和专家共识，为诊断为上皮性卵巢癌的女性提供基因和肿瘤检测建议。
方法
文献检索和前瞻性定义的研究选择标准寻求 2007 年至 2019 年发表的系统评价、荟萃分析、随机对照试验 (RCT) 和比较观察性研究。指南建议基于对证据的审查。
结果
系统审查确定了 19 项符合条件的研究。证据包括观察数据的系统评价、共识指南和随机对照试验。
建议
所有诊断患有上皮性卵巢癌的女性都应进行BRCA1/2和其他卵巢癌易感基因的种系基因检测。对于不携带种系致病性或可能致病性BRCA1/2变异的女性，应进行BRCA1/2致病性或可能致病性变异的体细胞肿瘤检测。BRCA1/2基因中已确定种系或体细胞致病性或可能致病性变异的女性应接受美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的前期和经常性治疗。诊断患有透明细胞癌、子宫内膜样癌或粘液性卵巢癌的女性应接受体细胞肿瘤错配修复缺陷（dMMR）检测。应根据这些结果为已确定 dMMR 的女性提供 FDA 批准的治疗。遗传评估应与熟悉遗传性癌症诊断和治疗的医疗保健提供者一起进行。对于携带已知种系致病性癌症易感基因变异的卵巢癌患者的一级或二级血亲，应提供个体化的遗传风险评估、咨询和基因检测。不应根据意义不确定的变异做出临床决策。患有上皮性卵巢癌的女性应在诊断时进行检查。
介绍
据估计，2019 年美国将新诊断出 22,530 例卵巢癌病例，尽管治疗取得了进展，但估计仍有 13,980 名女性死于该病。卵巢癌在女性癌症死亡中排名第五，比女性生殖系统的任何其他癌症都多。女性一生中罹患卵巢癌的风险约为七十八分之一。她一生死于卵巢癌的几率约为十分之一。 卵巢癌最强的危险因素是乳腺癌或卵巢癌家族史，并且大约25% 的卵巢癌是由遗传性疾病引起的。 其中， BRCA1 和 BRCA2 突变几乎占有该疾病家族史的女性卵巢癌的 40%，和大约四分之一（所有卵巢/输卵管/腹膜癌的 6%）是由其他基因引起的比 BRCA1 和 BRCA2 更重要，包括许多与 Fanconi 贫血途径相关或与同源重组有关的基因。了解卵巢癌潜在的分子改变可以为患者提供更加个性化的诊断、预测、预后和治疗策略，而且对其家庭成员也具有临床意义。 许多医学会建议对所有诊断为卵巢癌的女性进行基因检测，但只有大约 30% 的女性接受了基因检测。此外，肿瘤学提供者通常仍然对如何最好地将基因组测试纳入其实践缺乏了解和/或缺乏资源和策略。
临床解读
所有在诊断时未进行生殖系检测的上皮性卵巢癌女性均应尽快进行生殖系基因检测。应向不携带种系病理性BRCA1/2变异的女性提供BRCA1和BRCA2致病性或可能致病性变异的体细胞肿瘤检测，因为这些结果可能对治疗决策产生影响。 然而，对于已完成前期治疗且目前正在观察的女性，BRCA1和BRCA2致病性或可能致病性变异的体细胞肿瘤检测可能会保留到复发时。
对于已经接受过体细胞检测的患者来说，重复肿瘤检测对于治疗决策没有任何用处。 尽管许多出色的研究已经在复发性肿瘤样本中发现了继发性BRCA1/2突变或RAD51C/RAD51D突变，以及对铂和/或 PARP 产生耐药性的患者的循环游离 DNA 中发现了继发性BRCA1/2突变*制剂抑**治疗， 目前，这些改变的存在对于先前 PARP *制剂抑**治疗已经出现进展的患者没有任何直接的治疗意义。此外，这些改变的存在不能用来拒绝对未接受过 PARP *制剂抑**且有资格接受此类治疗的患者进行 PARP *制剂抑**治疗。
正如所讨论的，医生、其他护理提供者和患者应该意识到 VUS 的重新分类是一个持续的过程，最终可能明确确定变异是有害的还是良性的。测试实验室和市售诊断设备应报告从 VUS 重新分类为有害（致病性或可能致病）或无害（良性或可能良性）的情况，并且应鼓励医生分享变异结果，并将患者转介至有关变异分类的临床研究（如果有）。
患者和临床医生的沟通
临床医生应教育患者、家庭成员和/或护理人员了解基因检测对于诊断为高级别上皮性卵巢癌的患者的价值。 然而，最近的一项研究表明，在所有被诊断患有卵巢癌的女性中，只有三分之一进行了基因检测 。接受基因检测的患者应在检测前和检测后接受遗传咨询。应向所有患者提供基因检测结果的副本。临床医生和/或遗传学顾问应与患者讨论结果并询问患者是否有任何疑问。用于解释种系和体细胞突变以及测试结果的术语应处于患者易于理解的教育水平。应向那些患有种系（遗传）突变的人提供有关如何与一级和二级家庭成员分享该信息的信息。
临床医生与患者讨论基因检测结果可能对其当前和未来的治疗计划产生的作用非常重要。虽然诊断时的基因检测可能会对治疗决策产生影响，但对患者的心理社会来说仍然可能很困难。在讨论基因检测的注意事项时，例如检测结果的潜在不确定性、检测的局限性、检测对家庭成员遗传性癌症风险的影响以及保险歧视，临床医生应承认患者和家庭成员的担忧、焦虑、内疚感对未来财务压力的恐惧和苦恼可能很常见。同样重要的是，临床医生讨论《遗传信息非歧视法案》，这是一项保护个人在健康保险和就业方面免受遗传歧视的联邦法律（http://www.ginahelp.org/GINAhelp.pdf）。有关优化患者与临床医生沟通的建议和策略，请参阅“患者与临床医生沟通：美国临床肿瘤学会共识指南”。此外，有关健康素养的信息可在www.cdc.gov/healthliteracy上找到。
健康差异
尽管 ASCO 临床实践指南代表了专家对疾病管理最佳实践的建议，以提供最高水平的癌症护理，但值得注意的是，许多患者获得医疗护理的机会有限。最近一项针对乳腺癌和卵巢癌患者的多基因检测的大规模人群研究发现，生殖系检测存在差异，尤其是卵巢癌患者。在美国，医疗保健方面的种族和民族差异是这一问题的重要原因。虽然大约 34% 的非西班牙裔白人女性接受了检测，但只有大约 22% 的黑人女性和 24% 的西班牙裔女性接受了检测。与其他美国人相比，少数种族或族裔的癌症患者患有合并症的比例更高，在接受护理方面遇到更大的障碍，更有可能没有保险，并且接受质量差的护理的风险更大。正 如预期，未参保患者 (21%) 的基因检测率低于有保险患者 (35%)。 此外，在卵巢癌患者中观察到的致病性变异存在种族或民族差异，其中包括BRCA1，据报道，白人中的这一比例为 7%，西班牙裔中的比例为 16%。许多其他患者由于地理位置和距适当治疗设施的距离而无法获得护理。应在本临床实践指南的背景下考虑对这些差异的认识，医疗保健提供者应努力为这些弱势群体提供最高水平的癌症护理。
多种慢性病
制定基于证据的建议来为患有其他慢性病的患者提供治疗建议是一项具有挑战性的工作，在这种情况下，患者可能患有 2 种或更多此类疾病（称为多种慢性病 (MCC)）。MCC 患者是一个复杂且异质的群体，因此很难考虑所有可能的排列以制定具体的护理建议。此外，治疗癌症等指标病症的最佳可用证据通常来自临床试验，其研究选择标准可能排除这些患者，以避免潜在的相互作用效应或与 MCC 相关的结果混淆。因此，这些研究结果数据的可靠性可能是有限的，从而限制了专家组针对这一异质性患者群体提出护理建议。
由于指南建议适用的许多患者都患有 MCC，任何治疗计划都需要考虑 MCC 的存在所带来的复杂性和不确定性，这凸显了关于指南使用和实施的共同决策的重要性。因此，考虑到针对目标指标状况的建议护理，临床医生应审查患者存在的所有其他慢性病，并在制定治疗和随访计划时考虑到这些情况。
鉴于这些考虑，实践指南应提供有关如何将建议应用于 MCC 患者的信息，或许可以作为推荐护理的合格声明。这可能意味着部分或全部推荐的护理选项将被修改或不应用，具体取决于考虑到任何 MCC 的最佳实践。
成本影响
越来越多的癌症患者需要通过免赔额和共同保险来支付更大比例的医疗费用。较高的患者自付费用已被证明是启动和遵守推荐的癌症筛查和检测的障碍。
最近的一项成本效益分析将通用基因检测与肿瘤检测作为 PARP *制剂抑**治疗的伴随诊断进行了比较。主要关注结果是 HGSOC 患者的平均预期寿命延长，成本是根据医疗保险索赔和 50 年时间范围内药物的批发采购成本估算的。假设美国每年有 10,000 名新诊断患有 HGSOC 的女性，该模型预测肿瘤检测和种系检测将分别识别出 1,908 名和 1,808 名符合 PARP *制剂抑**治疗资格的女性。 肿瘤检测和种系检测的平均终生成本分别为 43,174 美元和 41,353 美元。肿瘤检测和种系检测的平均预期寿命分别延长了 3.64 和 3.63 年，增量成本效益比 (ICER) 为 162,740 美元。最终，作者得出结论，如果肿瘤检测和每年 PARP *制剂抑**的成本分别 < 2,000 美元和 120,000 美元，则肿瘤检测是具有成本效益的（ICER < 100,000 美元）。
在欧洲司法管辖区进行的另一项成本效用分析考虑了没有卵巢癌或乳腺癌家族史且为种系BRCA1/2突变携带者的高级别上皮性卵巢癌患者及其亲属，并比较了以下 2 种情况： BRCA1/2检测与没有测试。结果表明，为高级别上皮性卵巢癌患者及其亲属提供这种筛查测试具有成本效益，并且将患者亲属的生活质量提高了 43.8 个质量调整生命年。
成本讨论可能是共同决策的重要组成部分。卵巢癌种系遗传和体细胞肿瘤检测的正式成本效益策略表明，成本已大大降低，但仍然可能构成获取障碍，特别是如果第三方付款人不承担费用的话。有证据表明，遗传咨询师审查或参与基因检测订单可以提高适当性和临床实用性，并降低医院、保险公司和患者的医疗保健成本。然而，鉴于卵巢癌诊断和治疗的巨额费用以及该疾病的致死率，早期诊断和适当的针对性治疗可能对社会有利。 应与患者和家属就潜在的检测自付费用进行透明的讨论。
上皮性卵巢癌的种系和体细胞肿瘤检测：ASCO 指南
指导性问题
1.
应该对哪些个体进行种系和体细胞肿瘤改变的风险评估、咨询和基因组检测？
2.
哪些基因组改变已证明可用于指导卵巢癌女性的治疗？
3.
最合适的测试顺序和时间是什么？
目标人群
被诊断患有卵巢癌的女性及其家人。
目标听众
医学、放射和外科肿瘤学家；妇科肿瘤学家；妇科医生；遗传学家；遗传咨询师；其他卫生专业人员；患有卵巢癌的女性及其家人。
方法
召集了一个专家小组，根据对医学文献的系统回顾和非正式共识来制定临床实践指南建议。
建议
建议 1.1。
所有诊断患有上皮性卵巢癌的女性都应接受BRCA1、BRCA2和其他卵巢癌易感基因的种系基因检测，无论其临床特征或家族癌症史如何。对于不携带种系致病性或可能致病性BRCA1/2变异的女性，应进行BRCA1和BRCA2致病性或可能致病性变异的体细胞肿瘤检测（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强的）。
建议 1.2。
诊断患有透明细胞癌、子宫内膜样癌或粘液性卵巢癌的女性应接受错配修复缺陷 (dMMR) 的体细胞肿瘤检测（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）。
建议 1.3。
dMMR 检测可用于诊断患有其他组织学类型的上皮性卵巢癌的女性（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）。
建议 1.4。
这些遗传评估应与熟悉遗传性癌症综合征的诊断和管理的医疗保健提供者（包括遗传咨询师）一起进行，以确定最合适的检测策略，并讨论阳性或阴性结果对第一或第二次癌症的影响。 - 程度的血亲（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等）。
建议 1.5。
应为卵巢癌患者的一级或二级血亲提供已知种系致病性癌症易感基因突变或变异的个体化遗传风险评估、咨询和基因检测（类型：循证、利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议 2.1。
被诊断患有上皮性卵巢癌且BRCA1和BRCA2基因已确定种系或体细胞致病性或可能致病性变异的女性，应在前期和复发治疗中接受美国食品和药物管理局 (FDA) 根据其标签适应症批准的治疗。BRCA1/2致病性或可能致病性变异符合 FDA 批准的治疗方法，例如聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) *制剂抑**，并且与较高的反应率相关（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议 2.2。
诊断患有复发性上皮性卵巢癌并确定 dMMR 的女性应根据这些结果，在其标签适应症下接受 FDA 批准的治疗。dMMR 符合 FDA 批准的治疗方法（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）。
建议 2.3。
无法提出支持使用当前可用的同源重组缺陷（HRD）检测进行常规肿瘤检测的建议。目前评估 HRD 的测定已应用于对卵巢癌女性进行分层治疗（无推荐；证据质量：低；推荐强度：不适用）。
建议 2.4。
临床决策不应基于意义不确定的变异 (VUS)。护理人员、接受测试的患者和家庭成员应该意识到，VUS 的重新分类是一个持续的过程，最终可能明确确定变异是有害的还是良性的。在此之前，患者的临床特征和家族史应为临床决策提供信息（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议 3.1。
患有上皮性卵巢癌的女性在诊断时应接受建议 1.1 中概述的检测。这对治疗决策具有影响（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议 3.2。
如建议 1.1 中所述，诊断时未进行生殖系检测的上皮性卵巢癌女性应尽快进行生殖系基因检测。对于不携带种系致病性或可能致病性BRCA1/2变异的女性，应进行BRCA1和BRCA2致病性或可能致病性变异的体细胞肿瘤检测。对于已完成前期治疗且目前正在观察的女性，可将针对BRCA1和BRCA2致病性或可能致病性变异的体细胞肿瘤检测保留到复发时，因为这些突变的存在使患者有资格接受 FDA 批准的治疗（类型：基于证据的治疗） ，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）。
Germline and Somatic Tumor Testing in Epithelial Ovarian Cancer: ASCO Guideline - PubMed