
2018年6月,第一个免疫检查点*制剂抑**(免疫治疗)药物在国内成功上市,国人迎来了“肿瘤免疫治疗元年”的到来。也就是从那个时候开始,一种被称为PD-1、PD-L1的免疫治疗药物成了肿瘤治疗领域中的热点、重点和焦点。免疫治疗的确也没有辜负大家的期盼,在很多恶性肿瘤的治疗中也发挥了神奇的效果。
虽然仅仅是经过三年多时间的应用,广大的临床医生们也是逐渐地认识到,免疫制剂不只是可以单药使用,而且还可以与其他治疗模式联合应用。免疫制剂与多种治疗方法、治疗模式、治疗药物之间的联合、序贯应用,可以发挥着更大、更优的治疗效应,这就大有“一个好汉三个帮”的意思。
与化疗药物的联合使用。化疗是肿瘤治疗中具有老大哥地位的治疗模式。化疗药物使用以后,对于癌细胞来说是毁灭性的打击,肿瘤细胞上一些自我伪装和逃避打击的“肿瘤抗原”也就被释放和显露了出来。这样的抗原通过一个类似信息传递的呈递模式,就可以激活免疫细胞、免疫系统,从而发挥巨大的抗肿瘤作用。通过化疗使得肿瘤缩小也可以为免疫治疗带来更多的治疗机会,还减少了免疫治疗的负担,降低了发生耐药的机会。非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌等疾病就是典型的获益者。

与靶向药物联合治疗。在免疫制剂之前,靶向药物也算得上是风光无限,甚至是有些出神入化了。免疫制剂的神奇效果是否可以与靶向药物联合使用,如此的再来一个强强联手、再创辉煌呢?几年的研究表明,这样的选择和组合有喜有悲。对于肾细胞癌而言,免疫制剂与VEGF受体酪氨酸激酶*制剂抑**联合使用即收获了满意的效果,而且高选择性的药物似乎更加安全。而对于部分恶性黑色素瘤、难治性转移性结直肠癌患者的治疗中却没有见到效果,联合治疗所产生的不良反应、毒副作用还是明显高于单药使用。这些都提示临床,对于不同肿瘤、不同状态、不同药物的选择还有待于我们的进一步的观察、研究和探索。
与放疗联合使用。应该说,这是目前放射肿瘤学最热门的领域之一。在与放射治疗联合应用的研究中,有与化疗相似的作用原理,此外还与干扰素诱导作用、改变肿瘤的微环境、促进肿瘤对免疫制剂的反应效应等方面具有着直接的关系。据统计,目前在研的临床项目就超过了百项以上,这些研究的结果也是把我们的胃口吊得高高的了。

除了上述经典的“三个帮”以外,目前,临床上正在实施的联合研究还有很多,部分研究甚至是取得了很好的效果,但是,不可置疑的一点是,这些都是刚刚起步的萌芽状态,即便是有着很好的治疗效果,也有待于进一步扩大临床研究加以证实。但是,这些研究足以提示与免疫治疗联合的热度不退。
与双特异性抗体的联合使用。T细胞招募双抗(TCB)占据了50%的双抗管线,如果T细胞本身是耗竭状态,则无法起到*伤杀**肿瘤的活性,因而联合PD-1抗体,恢复T细胞活性,在理论上是可以增强抗肿瘤活性。TCB还可以增加T细胞向肿瘤再定向,这样就克服了冷肿瘤对PD-1抗体不敏感的问题。
与其他检查点*制剂抑**联合使用。免疫检查点上调是免疫制剂耐药的一个重要原因。与其他免疫检查点*制剂抑**联合使用,则是克服这样问题的手段之一。经典的CTLA-4和PD-1联用应用已经成为未来的趋势之一。
与其他细胞因子的联合使用。肿瘤免疫反应、治疗如同一张大网,在这些网扣与节点中,存在着发挥不同作用的各种细胞因子,目前研究显示,IL-2和IL-15是免疫治疗中的重要手段,也是目前临床研究的主要热点药物。
与溶瘤病毒的联合使用。有研究者采用一种改良的单纯疱疹病毒,即溶瘤病毒对不可切除的皮肤、皮下和淋巴结黑色素瘤实施治疗,临床上获得了高达62%的高反应率。
与其他细胞治疗联合应用。细胞免疫治疗一直是被看作是肿瘤治疗的未来之星,各种T细胞、CAR-T细胞与免疫制剂的联合应用在白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等患者中显示出了一些希望,但是其临床试验都还处于早期的萌芽阶段。
与肿瘤疫苗联合使用。疫苗与免疫制剂结合可以增强免疫原性、增强免疫反应、改善肿瘤微环境、增加肿瘤特异性T细胞的数量。这些道理都为这样的组合模式奠定了基础,也是目前研究的前沿内容之一。