近日，《2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南》重磅发布，免疫一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌（非鼻咽癌）首次以1A类证据级别获得II级专家推荐。

PD-1免疫检查点*制剂抑**帕博利珠单抗（俗称“K药”）一线治疗头颈鳞癌的适应证的申请已于今年5月1日获得国家药品监督管理局（NMPA）的正式受理，但尚未获批。此次K药联合含铂化疗一线治疗转移性头颈部鳞癌（mHNSCC），以及单药一线治疗PD-L1表达阳性[综合阳性评分（CPS）≥1]的mHNSCC是基于一项具有颠覆性意义的全球大型的随机、对照、开放标签的III期临床研究KEYNOTE-048。该研究的最终分析结果在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上正式发布。

KEYNOTE-048研究入组了882例复发或转移性头颈部（口咽、口腔、下咽、喉）的鳞状细胞癌患者，随机接受K药单药、K药联合化疗或EGFR靶向药物西妥昔单抗联合化疗的方案，同时免疫和靶向治疗药物在化疗结束后作为维持治疗[1]。

该研究针对PD-L1 CPS≥20、CPS≥1和全体患者这3组人群，采用总生存（OS）和无进展生存（PFS）作为共同的主要终点，并“一口气”设立了共计14个被安排统计学分析的主要研究假设。

OS对决 - 免疫完胜靶向

研究结果显示，在CPS≥20的人群中，K药单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位OS分别为14.8个月（11.5-20.6）和10.7个月（8.8-12.8），HR=0.58 （95%CI 0.44-0.78），P=0.0007，中位OS延长4.1个月，死亡风险降低42%；24个月OS率分别为35.3%和19.1%。

在CPS≥1的人群中，K药单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位OS分别为12.3个月（10.8-14.3）和10.3个月（9.0-11.5），HR=0.74（95%CI 0.61-0.90），P=0.0086，中位OS延长2个月，死亡风险降低26%；24个月OS率分别为28.9%和17.4%。

在总人群中，虽然K药单药一线治疗仅显示非劣效于西妥昔单抗联合化疗组，但其联合化疗一线治疗方案却显示了显著优势：

• K药单药与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位OS分别为11.5个月（10.3-13.4）和10.7个月（9.3-11.7），HR=0.83（0.70-0.99），P=0.0199。
• K药联合化疗与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位OS分别为13个月（10.9-14.7）和10.7个月（9.3-11.7），HR=0.72（95%CI 0.60-0.87），P=0.0034，中位OS延长2.3个月，死亡风险降低28%。

自2008年西妥昔单抗基于EXTREME（西妥昔单抗+顺铂或卡铂+5氟尿嘧啶）研究在全球获批复发或转移性HNSCC一线治疗适应证后[2]，已成为复发或转移性HNSCC一线的“金标准”，也已得到多项国内外指南[美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和CSCO）]的一致推荐用于复发转移头颈鳞癌的一线治疗。

然而在国内，该治疗方案直到今年3月才正式获批。获批是基于一项针对中国复发转移的头颈部鳞癌患者的多中心、随机、开放标签、Ⅲ期随机对照临床研究CHANGE-2[3]，该适应证于今年3月在国内获批。因此，在此次公布的《2020版CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》中，EXTREME方案获得了I级专家推荐，证据级别也是1A类。

KEYNOTE-048研究中西妥昔单抗对照组在客观缓解率（ORR）、PFS和OS方面基本重复了EXTREME和CHANGE-2临床试验的结果。

人种对决 - 亚洲完胜

KEYNOTE-048研究中入组了166例来自包括中国香港、日本、马来西亚、菲律宾、新加坡、中国台湾和泰国等东亚和南亚的HNSCC患者。2019年ESMO年会上公布了KEYNOTE-048亚洲人群的分析结果[4]。

研究结果显示，在西妥昔单抗对照组中，亚洲或非亚洲人群的中位OS分别为10.8个月和10.4个月，基本保持一致；K药单药一线治疗虽然对亚洲和非亚洲人群都显示了持久的OS获益趋势，但治疗亚洲人群带来的OS获益更明显，中位OS达到15.7个月。

PD-L1分层分析结果显示，在PD-L1（CPS≥20）的人群中，K药单药治疗亚洲人群降低61%的死亡风险，而治疗非亚洲人群的死亡风险降低仅25%。

K药单药治疗所显示的对东方/亚洲人群的偏好并非首次。

今年6月22日，K药单药治疗既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的适应证在国内获批。该适应证获批是基于一项全球多中心、开放标签、随机对照的III期临床研究KEYNOTE-181的结果。

KEYNOTE-181纳入了628名晚期或转移性腺癌或鳞状细胞癌食管癌，或胃食管连接部Siewert I型腺癌患者，其中包括123例中国患者在内的243例（39%）亚洲患者[5]。

该研究结果首次于2019年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上公布结果， 并由北京大学肿瘤医院副院长、消化内科主任沈琳教授在2019年ESMO年会上公布中国亚组人群的研究结果。

无论是在ITT人群，还是ESCC人群，K药治疗中国食管癌患者带来的OS结果都要优于K药治疗整体人群的数据结果[6]。

K药治疗中国亚组ITT人群带来的OS获益更显著，中位OS 8.4个月，相比于整体研究人群的7.1个月多了1.3个月；死亡风险降低幅度是整体研究人群的3倍：中国人群45% （HR 0.55，95%CI 0.36-0.82）相比整体人群仅有的15% （HR 0.85，95%CI 0.72-1.01，p=0.031）[5-6]。

K药“偏好”中国人群的“倾向性”在PD-L1表达阳性（CPS≥10）人群中更为突出。

K药治疗PD-L1表达阳性（CPS≥10）的中国食管癌患者，中位OS达到12.0（6.6-NR）个月，比整体人群的9.3个月多了2.7个月；死亡风险降低幅度达66%，是整体研究人群（33%）的2倍；K药治疗的12个月生存率达到了53%，意味着有超过一半的患者在12月时仍然生存，这也优于整体研究人群42%的12个月生存率[5-6]。

K药在2019年在国内获批单药一线治疗PD-L1表达阳性[肿瘤比例评分（TPS）≥1%]的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。该适应证获批所基于的KEYNOTE-042研究结果也显示了K药治疗中国人群带来的OS获益和死亡风险降低幅度要比治疗整体人群更明显。

在2019年世界肺癌大会上广东省人民医院终身主任吴一龙教授公布了K药对比当前标准化疗方案一线治疗中国PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC患者的研究（KEYNOTE-042中国亚组和中国扩展研究）结果[7]。

对比整体研究人群的数据，K药治疗中国患者的OS数据从数值上优于全球数据，与整体人群数据显示的随着PD-L1表达降低，OS获益减弱的情况不同（19%-31%）[8]，K药治疗中国患者带来的死亡风险降低幅度在不同PD-L1表达人群中稳定在31%-38%之间 （见下表）。

虽然该研究在设计之时并未要求为中国亚组人群预设统计学分析α值并进行统计学对比，但吴一龙教授指出，K药治疗东西方人群确实显示效果不同，也确实看到了中国人群的数据更好，这值得深入探讨和进一步的研究。

本文转载自“医学界肿瘤频道”

参考文献

[1]Rischin et al., Protocol-Specified Final Results of the KEYNOTE-048 Trial of Pembrolizumab as First-Line Therapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (R/M HNSCC），ASCO, 2019

[2]Vermorken J B MR, Rivera F, et al.: Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine 2008, 359(11):1116-1127.

[3]Guo Y, Luo Y, Zhang Q, Huang X, Li Z, Shen L, Feng J, Sun Y, Yang K, Ge M: LBA6 First-line cetuximab plus cisplatin and fluorouracil vs cisplatin and fluorouracil in Chinese patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: The randomized, phase III CHANGE-2 trial. Annals of Oncology 2018, 29(suppl_9):mdy483. 005.

[4]Tahara M et al., Phase 3 KEYNOTE-048 Study of First-Line Pembrolizumab for Recurrent / Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Asia vs Non-Asia Subgroup Analysis, ESMO, 2019

[5]Shah M.A et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer: Phase 3 KEYNOTE-181 Study

[6]Chen J et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy in Patients with Advanced/Metastatic Adenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus as Second-line Therapy: Analysis of the Chinese Sub-group in KEYNOTE-181, Abstract, 2019 ESMO

[7]Wu Y.L et al., KEYNOTE-042 China Study: First-line Pembrolizumab vs Chemotherapy in Chinese Patients with Advanced NSCLC with PD-L1 TPS ≥1%, Mini-Oral Presentation, 2019 WCLC

[8]Mok, T.S.K etal., Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomized, open label, controlled, phase 3 trial. Lancet, April 4th, 2019