本文来源：中华疼痛学杂志, 2021,17(6) : 652-658.
本文作者：东惟玲 张颜波
国际头痛学会头痛分类委员会（Headache Classification Committee of the International Headache Society, IHS）介绍偏头痛的特征是反复发作的双侧或单侧的搏动性头痛，可伴随有畏光、畏声、恶心、呕吐等症状，通常发生在年轻人和中年妇女中。全球疾病负担（global burden of disease）合作者2013年研究报道与Linde等指出偏头痛影响着全球数百万人的日常生活，降低患者的工作效率，限制患者社会交往，造成大量的医疗资源浪费等，引起巨大的社会经济负担。2016年全球疾病负担研究已将其确定为第六大最普遍的疾病，并且是全世界致残的主要原因之一。
偏头痛发作的确切原因尚不十分清楚。Ong和De Felice研究表明，脑膜血管舒张、神经源性炎症和中枢敏化的激活最终导致头痛症状，其中多种神经肽参与了这个过程。皮层扩布性抑制（cortical spreading depression）与偏头痛的病理生理关系密切。Bernstein和Burstein研究指出皮层扩布性抑制是一波短暂的神经元兴奋后出现在皮质中缓慢传播的神经元抑制。Waeber和Moskowitz发现皮层扩布性抑制导致细胞外钾离子和氢离子以及谷氨酸的释放，其中谷氨酸能够激活脑膜疼痛感受器，进而反射性引起支配软脑膜和硬脑膜的三叉神经元感觉神经释放血管活性神经肽，例如P物质和降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide）等，导致神经源性炎症。Bernstein和Burstein发现随着反复持续的激活，三叉神经元最终变得敏感，降低对刺激的阈值，增加对刺激的反应，即中枢敏感化。Long等认为除神经元，小胶质细胞的P2X4受体参与慢性偏头痛的中枢敏感化，证明神经胶质细胞以及它所释放的炎症因子也参与了中枢敏感化的发生。许多偏头痛的预防性治疗药物是通过抑制中枢敏感化发挥作用。
偏头痛的药物治疗包括两个方面，偏头痛急性发作的治疗和预防性治疗。Evers等报道预防性治疗药物包括抗癫痫药（antiepileptic drugs）、钙通道阻断剂（calcium channel blockers）、β受体拮抗剂（β-receptor antagonist）、非甾体抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs）、抗抑郁药和其他药物；其研究还指出，当日常生活或工作受到严重影响时，或发作频率每月两次或以上，或急性期对止痛药物效果不佳，或存在严重且频繁的先兆，此时应考虑使用偏头痛预防性治疗。Lovell和Marmura研究表明首选的偏头痛预防*药性**物包括β受体拮抗剂、钙通道阻断剂和抗癫痫药；二线预防*药性**物包括阿米替林（amitriptyline）、文拉法辛（venlafaxine）、萘普生（naproxen）等；三线用药选择的预防药物包括乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）、加巴喷丁（gabapantine）、美塞麦肽（methysergide）、赖诺普利（lisinopril）、坎地沙坦（candesartan）、辅酶Q10（coenzyme Q10）和镁剂（magnesium）等。Silberstein等研究表明预防*药性**物治疗可以减少偏头痛的发作频率和持续时间，提高了急性期止痛药物的治疗效果。Minen等数据分析显示不到50%的患者选择使用预防性治疗，这与药物疗效差和耐受性差以及对预防性治疗所带来的作用没有完全了解等因素有关。本文就预防性治疗的主要药物及最新的研究进展进行综述。
抗癫痫药
抗癫痫药是常见的预防性治疗偏头痛药物，Costa等发现其主要是通过阻断皮层扩布性抑制以及减轻中枢敏感性来实现的，主要包括托吡酯（topiramate）、丙戊酸钠（valproate）、左乙拉西坦（levetiracetam）、加巴喷丁（gabapentin）、普瑞巴林（pregabalin）、奥卡西平（oxcarbazepine）及拉莫三嗪（lamotrigine）等。其中，托吡酯和丙戊酸钠是抗癫痫药中唯一被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准治疗偏头痛的药物，Lipton等分析说明这两种药物使用证据最充分。
Silberstein发现托吡酯对受蛋白激酶磷酸化调节的4种蛋白质复合物具有活性：电压门控钠通道、电压门控钙通道、γ-氨基丁酸A型受体（γ-aminobutyric acid type A receptor，GABAA受体）和AMPA/海藻酸谷氨酸受体。与其他的抗癫痫药不同，托吡酯能负向调节AMPA/海藻酸谷氨酸受体的活性，从而间接抑制N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid, NMDA）受体的活性，而NMDA受体是神经细胞上兴奋性氨基酸谷氨酸的受体。Shank和Maryanoff研究指出托吡酯能够选择性但并不特异性地抑制碳酸酐酶的同工酶Ⅱ和Ⅳ的活性，并且能够增加神经元细胞膜的稳定性，减少神经肽的释放和降低神经元兴奋性。虽然碳酸酐酶抑制在偏头痛预防中的相关性尚不清楚，但Shank等通过研究癫痫的动物实验和培养神经元发现其可导致神经元兴奋性降低并增加抑制作用。Holland等通过观察谷氨酸、α-氨基-3-羟基-5-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸酯（AMPA）受体、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid ，GABA）等多种蛋白质复合物的变化证实，托吡酯能够通过靶向多种蛋白质复合物从而抑制皮层扩布性抑制的作用。目前，Brittain和Wheless证实新的抗癫痫药缓释制剂（TrokendiXR, Qudexy）可减慢药物吸收并提供更稳定的血浆药物浓度。由于药物浓度的波动较小，缓释制剂可以减轻与峰值浓度相关的不良反应，提高患者药物依从性。
丙戊酸钠治疗偏头痛的作用机制并未完全明确。Parikh和Silberstein研究表明丙戊酸钠抑制GABA降解酶氨基转移酶和琥珀酸半醛，并增强GABA的突触后作用，从而增强神经*制剂抑**GABA的活性，其研究提出丙戊酸钠的活性代谢物，如2-戊酸会随着时间不断积聚，最终其浓度达到足以激活谷氨酸脱羧酶（glutamate decarboxylase），导致GABA活性进一步增加。Ayata等研究表明丙戊酸钠还能抑制NMDA引起的神经兴奋信号通路。这些对GABA和NMDA活性的作用可进一步阻止皮层扩布性抑制。Perloff等研究表明加巴喷丁可以阻断电压门控钙通道受体，从而减少膜电位变化，这是加巴喷丁最明确的作用机制，其研究还发现加巴喷丁还可以阻止血管活性神经肽释放并抑制神经兴奋性氨基酸谷氨酸的释放，最终减少脑脊液兴奋性氨基酸的含量，并抑制调节神经性疼痛的疼痛信号转导分子蛋白激酶C的激活。Zhang等对小鼠模型研究显示，加巴喷丁可降低三叉神经脊神经核的神经元兴奋性，并抑制偏头痛过程中中枢敏化的形成。
与抗癫痫药相关的中枢神经系统不良反应包括镇静、嗜睡、平衡障碍、恶心和疲劳。其中，Kennedy和Lhatoo发现托吡酯可引起感觉异常，丙戊酸盐少见高氨血症。
抗抑郁药
Punay和Couch研究表明抗抑郁药在偏头痛预防性治疗中有很重要的作用，尤其是三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants）是最先发现用于偏头痛的预防性治疗药物之一。Loder等报道通过总结分析2012年发表的偏头痛治疗指南与以往指南的改变情况，得出阿米替林和文拉法辛在偏头痛的预防性治疗指南中得到高度认可。Goadsby等通过分析偏头痛的发病机制和病理特点等表明5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）和去甲肾上腺素能系统均参与了包括偏头痛在内的神经性头痛的发病，抗抑郁药主要是针对这些系统中的一种或两种，其不良反应也在很大程度上与这些作用有关。Obata研究显示，同时抑制去甲肾上腺素（noradrenaline）和5-HT再摄取的药物对偏头痛治疗优于单独抑制5-HT胺再摄取的药物。Finnerup等发现在预防偏头痛治疗中，三环类抗抑郁药能同时阻断去甲肾上腺素能和5-HT神经末梢对去甲肾上腺素和5-HT的再摄取，所以5-HT、去甲肾上腺素再摄取*制剂抑**比单纯选择性5-HT再摄取*制剂抑**更有效，因为它们同时抑制5-HT和去甲肾上腺素能系统的活性。
阿米替林作为治疗效果最明确的药物，在2012年获得美国神经病学会/美国神经病学会预防发作性偏头痛的指南中B级（可能有效）推荐。Ayata等发现阿米替林是有效的5-HT再摄取*制剂抑**和中度去甲肾上腺素再摄取*制剂抑**，它的代谢产物去甲替林对去甲肾上腺素转运蛋白有更强的作用，除了毒蕈碱乙酰胆碱受体和组胺H1与H2受体外，阿米替林对α1肾上腺素受体也有作用，它还可以阻断钠、钙和钾通道，阿米替林已被证明可以降低大鼠诱发的皮层扩布性抑制。Sprenger等发现阿米替林的另一种可能的作用机制是增强抑制性伤害性下行通路。文拉法辛最常用于一线偏头痛预防治疗失败的患者，主要是因为疗效证据较弱，与大多数其他偏头痛预防药物不同，Taylor研究表明其具有保持体重不变或者减轻体重的优势。Burch研究提出在未来的指南中，度洛西汀（duloxetine）预防偏头痛的证据可能与文拉法辛相当，度洛西汀可能是文拉法辛的合理替代品，戒断症状发生率可能更低，但是对文拉法辛无反应的患者是否仍可能对度洛西汀有反应尚不清楚。
含镁药物
Taylor研究指出镁离子是所有组织中第二种最常见的细胞内阳离子，影响着大量的神经生化过程。Romani发现该离子是350多种酶的关键辅助因子，尤其是需要三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）发挥功能的蛋白，包括众多的蛋白激酶，参与核酸代谢的蛋白或参与各种离子转运的ATPase。de Baaij等研究也表明镁离子是多种蛋白激酶的辅助因子。Mauskop和Varughese研究报道镁离子缺乏在偏头痛的发病机制发挥重要作用，主要通过调节神经递质释放，刺激皮层扩布性抑制和增加血小板聚集来实现；其会影响降钙素基因相关肽在血液中的浓度。Taylor发现镁离子缺乏会影响神经炎症、5-HT受体亲和力、NMDA受体阻滞、钙通道、谷氨酸和NO活性。Mauskop和Varughese研究表明镁离子同时参与了偏头痛血管和神经的发病机制，此外，其通过NMDA受体结合维持钙平衡，调节P物质的释放，并控制NO的产生。Nattagh-Eshtivani等和Daniel与Mauskop报道镁离子可以有效地针对各种神经炎症，促进线粒体氧化磷酸化、5-HT神经传递和NO的合成。Tarighat等进行的单盲临床试验表明，补充镁剂可显著提高偏头痛患者的平均血清镁离子浓度，并能缓解疼痛；其研究结果还表明，同时口服氧化镁（magnesium oxide）和左旋肉碱（carnitine）对预防性治疗偏头痛有协同作用。Mauskop等报道称，静脉接受1 g硫酸镁（magnesium sulfate）治疗后，80%的患者在15 min内无疼痛，硫酸镁治疗组的患者畏光、畏声和恶心大部分得到缓解。
镁剂已广泛用于偏头痛的预防与治疗。美国头痛协会（United States Headache Consortium, USHC）已将镁剂列为偏头痛的预防性治疗药物，且氧化镁多次被建议用于儿科的偏头痛预防性治疗，推荐剂量为400 mg/d。镁剂治疗偏头痛，几乎不出现包括腹痛、恶心和腹泻在内的这些不良反应。此外，怀孕期间出现偏头痛服用镁剂也认为是安全的。
钙通道阻断剂
钙通道阻断剂也是常用的偏头痛的预防性治疗药物，其中氟桂利嗪（flunarizine）治疗证据最充分。Wauquier等体外实验表明氟桂利嗪影响低氧诱导的海马片突触功能改变，并改善缺氧后突触功能的恢复，这是直接的神经元保护作用。Peer Mohamed等发现氟桂利嗪通过突触前作用减少钙依赖型单胺能和肽能神经递质的释放。氟桂利嗪对中枢作用的研究也有很多，如Luo等发现其会增加正常和偏头痛妇女的催乳素分泌，并可能干扰中枢多巴胺的活性。
β受体拮抗剂
β受体拮抗剂中疗效最明确的是普萘洛尔（propranolol），它对脑血管有直接影响。Ayata研究表明普萘洛尔还可以通过阻断谷氨酸的释放来抑制大鼠的皮层扩布性抑制。Ferrari等研究表明普萘洛尔通过在丘脑中的β1肾上腺素受体拮抗剂作用发挥治疗作用，每日80 mg的普萘洛尔治疗8周后，能够降低偏头痛患者的血浆谷氨酸水平；用托吡酯50 mg/d，阿米替林20 mg/d和氟桂立嗪5 mg/d治疗后，可以观察到相似的作用。
降钙素基因相关
肽单克隆抗体
降钙素基因相关肽是一种37个氨基酸的神经肽，它是作用较强的血管扩张剂。降钙素基因相关肽在偏头痛发病过程中有重要的作用，是偏头痛发病过程主要的神经肽。由于曲普坦（triptan）具有血管收缩的不良反应，因此在寻找具有非血管收缩和非5-HT能特性的新药物的过程中发现了降钙素基因相关肽拮抗剂，例如elcagepant和olcegepant。Olesen等通过国际多中心随机双盲的临床研究表明降钙素基因相关肽拮抗剂治疗偏头痛是有效的。但是Tepper和Cleves发现其具有肝毒性，因此这类药物在急性偏头痛的治疗中受到限制。单克隆抗体的产生呈现了一种全新的抑制降钙素基因相关肽途径的方法。目前有4种单克隆抗体用于发作性和慢性偏头痛的临床试验，这4种单克隆抗体分别是eptinezumab，fremanezumab，galcanezumab和erenumab。在4种抗偏头痛的单克隆抗体中，只有erenumab是抗人抗体，而fremanezumab移植的互补决定区（complementarity determining regions）是来自小鼠，eptinezumab来自兔和galcanezumab可能是小鼠。Taylor发现单克隆抗体更容易与广泛的降钙素基因相关肽受体结合，具有高度选择性。Russell等研究发现单克隆抗体具有半衰期较长的药代动力学优势，无需每日给药，患者的依从性较好；Yuan等研究表明单克隆抗体能通过蛋白水解清除，不会引起明显的肝肾损害。
A型肉毒毒素
自从2010年获得FDA批准以来，A型肉毒毒素（botulinum toxin type A）成为慢性偏头痛广泛使用的治疗方法。Cady等对照研究中，A型肉毒毒素与托吡酯相比也显示出更持久的疗效和更好的耐受性。Barbanti等发现A型肉毒毒素的镇痛主要机制是A型肉毒毒素通过抑制外周致敏作用发挥其抑制伤害性作用，降低周围感觉神经元的神经肽和神经递质释放，从而间接降低慢性偏头痛的中枢敏化作用。
评论
偏头痛是常见的神经系统疾病，目前为止没有完美的治疗方案。世界卫生组织将严重偏头痛定为最致残的慢性疾病，类同于痴呆、四肢瘫痪和严重精神病。当前，我国偏头痛诊治的现状不容乐观，突出表现为诊断混乱和防治不规范，患者的就医率、正确诊断率和规范治疗率都很低。Silberstein通过循证医学的方法证明预防性治疗能够减少头痛的发作频率、头痛的程度和持续时间，提高急性发作时药物治疗的效果，减少偏头痛相关的致残性和提高患者的生活质量。有许多种药物用于预防性治疗，包括抗癫痫药、抗抑郁药、β肾上腺素受体拮抗剂、钙通道阻断剂和肉毒毒素等。在所有预防性治疗药物中，只有托吡酯和A型肉毒毒素有明确的使用证据。由于药物的不良反应、有效性、药物过度使用引起的头痛等因素，许多研究者开始寻求更加完美的偏头痛预防性治疗药物。近年来含镁药物和降钙素基因相关肽单克隆抗体受到越来越多的关注，其具有不良反应小、治疗效果明显、依从性好等优势，有良好的应用前景。
本文编辑：张靖
