编者按：LEAP-015（NCT04662710）是一项随机、开放、2部分的Ⅲ期研究，探索仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗作为晚期/转移性胃食管腺癌一线治疗的安全性和有效性。在2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）上，日本国家癌症中心医院胃肠肿瘤科的Kohei Shitara等报告了LEAP-015试验第1部分（Run-in期安全性）的结果（Abstract 1223P）。
氟尿嘧啶类联合铂类化疗是HER2阴性局部晚期或转移性胃癌患者的推荐一线治疗方案。然而，我们需要更有效的治疗方法[1,2]。基于CheckMate 649研究[3,4]，美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗联合氟嘧啶和铂类化疗用于晚期或转移性胃癌的一线治疗。仑伐替尼联合帕博利珠单抗在转移性或复发性胃腺癌或食管胃结合部腺癌患者中显示出抗肿瘤活性， 且安全性可控[5]。
LEAP-015（NCT04662710）是一项全球性、随机、活*药性**对照、开放、两部分的Ⅲ期研究，探索仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗（卡培他滨+奥沙利铂[CAPOX]或5-氟尿嘧啶[5-FU]、亚叶酸钙/左旋叶酸 +奥沙利铂[mFOLFOX]）作为晚期/转移性胃食管腺癌一线治疗的安全性和疗效。ESMO 2022上，日本国家癌症中心医院胃肠肿瘤科的Kohei Shitara等报告了LEAP-015试验第1部分（安全性Run-in期）中的仑伐替尼+帕博利珠单抗+ CAPOX或 mFOLFOX的安全性、耐受性和初步疗效数据[6]。
研究纳入的患者标准如下：未经治疗、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃食管腺癌、根据RECIST v1.1有可测量的病灶，ECOG表现状态为0或1。研究第1部分为开放标签、安全性Run-in期，患者接受诱导治疗，方案为博帕利珠单抗400mg IV Q6W x 2个周期+仑伐替尼8 mg PO QD +研究者选择的化疗（卡培他滨+奥沙利铂[CAPOX] Q3W×4个周期，或者5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂[mFOLFOX6] Q2W×6个周期），随后接受巩固治疗，方案为帕博利珠单抗400 mg IV Q6W（≤16剂）+仑伐替尼20 mg PO QD。研究设计见图1。
图1. LEAP-015研究设计 （引自ESMO 2022大会壁报）
剂量限制毒性（DLT）定义为预先指定的≥3级不良事件（AEs）或任何级别血栓栓塞事件，在仑伐替尼 + 帕博利珠单抗 + CAPOX或mFOLFOX首次给药后21天对其进行评估。如果含奥沙利铂方案和含奥沙利铂方案中均出现≥3级DLT，则推迟第二部分的入组，以便检查安全性数据并考虑改变设计。在第1部分中，主要终点是所有患者的安全性和耐受性。
结果显示
- 第1部分共15例患者接受了≥1次的仑伐替尼 + 帕博利珠单抗 +化疗，其中接受CAPOX方案患者7例；接受mFOLFOX的患者8例。
- 从首次给药到数据截止时间（2021年10月13日）的中位时间为7个月（范围为7~9个月）。
- 数据截止时，在接受≥1剂仑伐替尼+帕博利珠单抗+化 疗的15例患者中，有8例（53%）患者仍在接受治疗。
安全性和耐受性结果，详见表1。
- CAPOX组发生1例3级乏力的DLT；FOLFOX组发生1例4级中性粒细胞减少的DLT。
- 免疫介导的全因免疫事件或发起人预先指定的输注反应为甲状腺功能亢进（n=1[7%]）、甲状腺功能减退（n=2[13%]）和输注反应（n=1[7%]）。
- 14例（93%）发生治疗相关AEs，8例（53%）发生3/4级治疗相关AEs。4例患者因与治疗相关的AE而停用其中某药物，无患者因与治疗相关的AE而停用所有药物。无患者死于与治疗相关的AE。未发生≥3级免疫介导的AEs或输注反应。
表1. 安全性和耐受性汇总
（引自ESMO 2022大会壁报）
根据RECIST v1.1盲态独立中心评估（BICR）的肿瘤缓解情况见表2。
表2. BICR根据RECIST v1.1评定的肿瘤缓解情况
（引自ESMO 2022大会壁报）
研究结论
在LEAP-015试验的安全性Run-In期（第1部分），仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗安全性可控；研究观察到仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗的初步抗肿瘤活性（ORR, 73%；DCR 93%）；第2部分目前正在纳入晚期/转移性胃食管腺癌患者，并将评估仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗 vs. 化疗一线治疗的疗效和安全性。
参考文献
1. Lordick F et al. Ann Oncol. ePub ahead of print July 9, 2022. doi: 10.1016/j.annonc.2022.07.004.
2. National Comprehensive Cancer Network. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(2):167-192.
3. OPDIVO (nivolumab) injection, for intravenous use. 07/2022. Bristol Myers Squibb Company: Princeton NJ, USA; 2022.
4. Janjigian YY et al. Lancet. 2021;398:27-40.
5. Kawazoe A et al. Lancet Oncol. 2020;21:1057-1065.
6. K. Shitara, et al. Presented at: ESMO Congress 2022, Sep 9-13, 2022. Abstract 1223P.