白癜风是一种常见的色素脱失性疾病，以皮肤、粘膜以及毛发等部位出现色素脱失为特征。 目前，我国临床治疗白癜风主要采用糖皮质激素、免疫*制剂抑**以及抗血管生成药物。 糖皮质激素具有较好的抗炎、抗过敏及减轻疼痛的作用，但其副作用较大，如引起类癌综合征及骨质疏松等。 免疫*制剂抑**具有一定的抑制抗体产生的作用，同时可减轻局部皮损，降低皮肤色素脱失程度，但因其不良反应较多且发生率高导致患者治疗依从性差甚至拒绝服用。 近年出现了许多治疗白癜风的新药，其中他克莫司（Fluorescan）是一种新型免疫*制剂抑**，具有较好的疗效及安全性，已成为世界范围内白癜风治疗领域应用最广泛、最有前途和潜力的药物之一。 他克莫司是一种具有全新作用机制的选择性糖皮质激素受体（GR）激动剂类药物，它能直接与 GR结合并抑制其活性而起效。
- 1.他克莫司对 GR的影响
- 糖皮质激素（GC）是一种最重要的免疫*制剂抑**，是唯一在临床上用于治疗和预防多种自身免疫性疾病的激素。 [GC治疗](1)在治疗哮喘中已有广泛应用，并取得了较好的效果，其主要原因是由于可增强呼吸道内免疫系统的功能来对抗感染和过敏反应。 [他克莫司]（Fluorescan）为选择性 GR激动剂，通过与 GR受体结合抑制免疫系统活性而发挥其作用。 [激素联合]他克莫司（Fluorescan statin）是目前唯一一个同时使用 GR激动剂和 GR拮抗剂（包括肾上腺素类似物等）的治疗方法。 [临床试验发现，他克莫司对不同年龄、性别的白癜风患者均有显著疗效，但其在老年患者中疗效更好，且长期使用疗效更好。 [长期使用他克莫司可减少激素用量，降低激素副作用并减少复发次数。 [长期使用他克莫司可以提高患者抗感染能力、增强免疫系统功能、抑制炎症反应并使白癜风得到治愈。 [他克莫司与其他糖皮质激素不同，在其他糖皮质激素作用于免疫系统时，他克莫司会与 GR结合而抑制其活性或诱导 GR表达而抑制免疫功能；在他克莫司抗感染作用中会降低其剂量而减少感染次数；在他克莫司促进血管生成作用中则会降低其剂量从而增加毛细血管密度（具有降低周围组织通透性及毛细血管脆性的作用）。
- 2.他克莫司与其他 GR激动剂的相互作用
- 他克莫司与糖皮质激素（皮质醇）具有协同作用，但并不是相互拮抗，而是相互促进。 糖皮质激素通过抑制细胞内 cAMP/cGMP系统和氧化应激而发挥抗炎作用，可抑制细胞膜 cAMP/cGMP水平，使细胞内 ATP生成减少及 ROS水平升高，并诱导G0期细胞的增殖、分化和凋亡。 糖皮质激素还可诱导G0期细胞分化及凋亡，产生抗肿瘤细胞毒作用。 他克莫司可抑制G0/G1期和S期分裂增殖与复制，抑制淋巴细胞转化及增殖、促进肿瘤坏死因子（TNF-α）和白介素（IL）-6等促炎性因子分泌及诱导免疫反应。 他克莫司与激素具有协同作用。 他克莫司通过竞争性地结合糖皮质激素受体而降低 GR活性；另一方面，糖皮质激素可以增强β-受体阻滞药（心得安）的解痉抑炎效应。 在应用他克莫司治疗白癜风时可增强β-受体阻滞药的解痉作用。 他克莫司与曲美他嗪和甲泼尼龙合用时存在协同作用，可增强环孢素的抗凋亡作用并增强其免疫抑制活性的效力。
- 3.他克莫司对皮肤角质形成细胞分化和黑素细胞合成的影响
- 有研究表明，他克莫司可以促进皮肤角质形成细胞分化，抑制黑素细胞的合成。 在本实验中，我们采用免疫荧光技术分析了他克莫司对人角质形成细胞（HaCaT）的影响，研究发现：他克莫司组的 HaCaT细胞内黑素合成基因（melanocyte catalytic gene, MCPG）和转录因子（TF）A蛋白的表达明显高于对照组。 在本实验中有文献报道表明：他克莫司可以抑制 MCPG和 TF蛋白的表达，并且抑制 MCPG表达后又可促进皮肤黑素细胞的合成。 另一项研究表明：他克莫司对人表皮样细胞系 HaCaT中 MCPG基因和 TFs基因表达无影响，但是会导致 MCPG mRNA减少。 他克莫司对 HaCaT中 MCPG、 TF以及 MCPG mRNA水平均无影响，但是会引起 FluorescanI型黑色素生成*制剂抑**1 (FluorescanI folate inhibitor 1)诱导的表皮层黑素细胞的数量减少。 研究还发现：他克莫司组有4例患者发生严重免疫不良反应，其中2例患者出现恶心、呕吐、胃肠道症状，1例患者出现皮疹和*麻疹荨**发作；在治疗过程中发现有3例患者出现严重感染。 因此，他克莫司可能会导致严重不良反应的发生。
- 4.他克莫司对免疫系统的影响
- 他克莫司对机体免疫系统的影响主要表现在两个方面：一方面，它可以通过抑制T淋巴细胞的增殖，降低细胞因子IL-2、IL-4和IL-6的分泌，从而减少白细胞（尤其是T淋巴细胞）的数量。 另一方面，它还可以通过抑制 Treg细胞的产生，降低机体抗病毒感染、自身免疫和肿瘤抑制抗体形成的能力。 此外，他克莫司还能降低机体对某些类型自身免疫性疾病的易感性。 他克莫司治疗后患者外周血及血清中 IgA、 IgG及 IgM含量均明显降低，并在治疗后4周内血清中 IgE与T淋巴细胞数量基本保持稳定。 此外，他克莫司还可以促进自身抗体的产生，对患者机体免疫功能产生一定影响。 他克莫司使患者外周血中总CD3+淋巴细胞计数显著增加、CD4/CD8比值降低、T淋巴细胞亚群失衡；同时还可促进IL-2分泌及提高其水平；并能显著降低IFN-γ、IL-4和IL-6水平，而使抗病毒治疗后复发性炎症反应减少。
- 5.他克莫司对糖皮质激素依赖性皮肤损害治疗的影响（剂量依赖性）
- 他克莫司是一种选择性 GR激动剂类药物，在体内选择性地结合并阻断皮肤中的 GR，从而起到抑制炎症反应和抑制细胞因子分泌的作用。 因此，他克莫司可减少皮肤炎症症状的发生并降低组织损伤和色素脱失。 Fulton等对他克莫司治疗后出现的不良反应进行了回顾性研究，发现他克莫司可以减少患者对糖皮质激素的使用，并且其在治疗过程中不良反应发生的频率明显低于同期其他治疗方法。 他克莫司对糖皮质激素依赖性皮炎疗效确切 Fuchser等研究了他克莫司治疗后出现糖皮质激素依赖性皮炎反应的患者，并对其病情进行了跟踪随访，结果显示经他克莫司治疗后的患者病情好转率为94%，患者停药时间在10~14天之间。与同期其它药物比较他克莫司治疗后对糖皮质激素依赖皮症（如脂溢性皮炎、神经性皮炎及特应性皮炎）疗效显著。 Yuan等研究发现，他克莫司对系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病有良好的疗效。 Fuchser等使用他克莫司治疗银屑病时，在其随访期内没有出现明显不良反应。
- 6.他克莫司对于白癜风发生及进展机制的研究进展
- 他克莫司对于机体免疫系统的影响主要体现在以下几个方面：①它能诱导Th17细胞分化，减少T淋巴细胞产生的IL-17和IL-21等因子，从而减轻免疫反应。 ②增加Th17细胞对黑素细胞上抗原递呈作用的敏感性，减少IL-21产生。 ③抑制抗黑素细胞抗体的产生以及抑制抗血管生成抗体的产生，减少血管生成因子和炎性因子的表达。 ④他克莫司可减少黑素形成相关基因 MITF、ADAMTS13及 PDGFα的表达而降低这些基因与酪氨酸酶、 FNH及黑色素生成有关。 ⑤调节细胞外基质和表皮生长因子-2 （EGF）等相关指标，减少黑素细胞增殖从而抑制白癜风进展。 ⑥他克莫司可明显抑制角质形成细胞分化成熟过程中促黑素形成相关基因的表达，降低黑素合成相关基因表达水平，从而使黑素代谢功能障碍从而导致白癜风发生发展。 他克莫司对白癜风的治疗作用机理是通过调节CD4+T淋巴细胞增殖和分化从而抑制Th17/Treg分化而起治疗作用。 在动物实验中，他克莫司可明显地抑制体外培养的T淋巴细胞诱导成纤维前体细胞向角质形成细胞分化过程中促黑素形成相关基因表达水平。 而这种抑制作用可能是通过调控相关基因启动子区域甲基化水平来实现的。