文章来源于~《内科理论与实践》2020年第4期
作者：赵勤华
（同济大学附属上海市肺科医院肺循环科，上海 200433）
关键词：自身免疫性疾病； 肺高压； 间质性肺疾病； 结缔组织疾病
系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一类复杂的、以纤维化、胶原过度沉积于皮肤和内脏器官多系统受累为特点的自身免疫性疾病， 慢性炎症、自身免疫失调、微血管内皮细胞功能障碍均参与发病机制[1]。 肺高压（pulmonary hypertension, PH）是SSc 常见的严重并发症， 其中肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH） 的 发 生 率 约10%，是SSc 患者主要死因。 尽管近十余年PAH 靶向治疗药物有了很大进展，SSc-PAH 的3 年生存率仍较低，中位生存期短于4 年[2]。 与特发性PAH（idiopathic PAH，IPAH）相比，尽管 SSc-PAH 血流动力学损害更轻，但预后更差[3]。SSc-PAH 的表型为何与其他类型PAH 存在差别至今仍存在争议， 主要问题可能是由于SSc 本身属于异质性疾病，导致SSc-PAH 的临床表型以及可能出现的SSc 相关其他类型PH 互相重叠[4]。 对于SSc-PAH，临床需要关注以下几个问题。
关注SSc-PH 的多系统受累问题
SSc 是一类复杂的、 多器官不同程度受累的结缔组织疾病（connective tissue diseases，CTD），其中肺、心脏、胃肠道、肾脏、肌肉和关节是常受累的部位[5]。根据皮肤受累程度分为局限性和弥漫性。弥漫性SSc 更易合并内脏器官受累， 但PAH 在局限性和弥漫性SSc 亚群中同样常见，弥漫性SSc 预后更差。 SSc 的预后除了受 PH 影响， 也取决于 SSc 本身，因此SSc-PH 不能仅关注肺血管病变，还需要综合考虑临床合并症。
PH 指各种原因导致的肺动脉压力升高， 包括毛细血管前PAH、毛细血管后肺静脉高压和混合性PH（肺动脉和肺静脉压力均升高）。 PH 的血流动力学诊断标准为海平面状态下、静息时右心导管测量肺动脉平均压 (mean pulmonary artery pressure,mPAP ) ≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[6]。
PAH 指孤立性肺动脉压力升高，而肺静脉压力正常， 主要由肺小动脉本身病变导致肺血管阻力（pulmonary vascular resistance, PVR）增加，且不合并慢性呼吸系统疾病、慢性血栓栓塞性疾病及其他复杂因素等导致的PH。 PAH 的血流动力学诊断标准为海平面状态下、静息时右心导管测量 mPAP≥25 mmHg，同时肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure, PAWP）≤15 mmHg 及 PVR＞3 Wood 单位（1 Wood 单位＝1 dyn·s·cm-5）。
目前指南推荐的PH 临床分类仍延续五大类分类原则[6]，SSc 可以单独影响肺小动脉导致PAH（第一大类）；但SSc 也容易合并不同程度的间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）导致慢性肺部疾病和（或）缺氧所致PH（第三大类）；合并心肌纤维化和左心室舒张功能异常导致左心疾病相关PH（第二大类）；SSc 中可能存在肺静脉闭塞病（pulmonary veno-occlusive disease，PVOD）（第一大类中另一亚类）； 原发性胆汁性肝硬化虽然在SSc 并不常见，但也有可能导致门脉高压相关性PH（第一大类中另一亚类）。
第一大类PAH 是SSc 相关PH 最常见类型。近些年发现了许多与IPAH 有关的基因突变，如骨形态生成蛋白受体2 （bone morphogenetic protein receptor 2，BMPR2） 等， 但这些基因突变在 SSc-PAH 中几乎没有报道，提示SSc 合并孤立性PAH的发病机制与IPAH 不完全一样。 由于SSc 可能引起 ILD、PVOD 和左心受累， 因此 SSc-PAH 的患者可能一定程度合并上述脏器受累。 单独患有SSc-PAH，没有ILD、PVOD 样病变或舒张功能不全并不常见。临床上经常碰到由上述多种机制所致的PH，如何对这类患者仔细地临床分型，明确多种因素中主要引起肺动脉压力升高的因素，对于指导临床治疗具有重要意义。
一、SSc-PAH 与 ILD
SSc 患者中25%～50%合并ILD，往往多见于弥漫性 SSc， 而ILD 也是造成 SSc-PH 的常见原因。ILD 引起PH 的机制，除低氧外，与炎症、纤维化、细胞增殖有关。 多变量分析显示，ILD-PH 死亡风险比SSc-PAH 高 5 倍，ILD 相关的 SSc-PH 3 年生存率仅35%，远低于 SSc-PAH（56%），提示预后更差[7]。 SSc患者合并ILD 和PH 是否属于第三大类PH？ 这是一个非常重要且值得争论的问题，因为目前第三大类PH 没有靶向药物治疗适应证，可能还会增加低氧风险。 而临床上25%的SSc 相关ILD-PH 患者mPAP ＞35 mmHg，提示不能单纯用 ILD 解释，这类患者可能存在本身肺血管病变。 因此在临床上，如果 SSc 患 者 合 并 ILD， 若 mPAP ＞35 mmHg 或mPAP≥25 mmHg 合并低心排出量 [心指数＜2.56 L/（min·m2）]，可考虑积极给予 PAH 靶向药物治疗。
二、SSc-PAH 合并心脏受累
SSc 患者中10%～50%合并心肌纤维化， 且与IPAH 相比SSc-PAH 更容易合并心包积液，提示预后更差。 此外，SSc 常导致左心室肥厚、舒张功能异常、左心房增大，可能导致心脏对PVR 增高的代偿性更差。心脏磁共振显示，SSc 患者中1/3 存在舒张功能异常，21% 存在心肌延迟增强， 提示心肌纤维 化[8]。 Fox 等[9]评估了 SSc-PH 潜在左心疾病的发生率， 发现 107 例 SSc 患者中，53 例经右心导管证实存在PH， 其中24 例属于毛细血管后PH，29 例属于毛细血管前PAH， 而经过液体负荷试验，提示 11 例PAH 也存在毛细血管后PH。 经血流动力学校正后，SSc 合并左心室舒张功能异常导致的PH，死亡风险比SSc-PAH 高2 倍，存在潜在的心脏受累，可以解释SSc-PAH 对治疗反应不佳的部分原因，同时合并肺血管病与左心室功能失调可能导致SSc-PH 患者生存率更低[10]。因此与 IPAH 相比，SSc-PAH 虽然血流动力学病情相似甚至更轻，但死亡率更高，对靶向药物治疗的反应更差。
三、SSc 合并 PVOD
特发性PVOD 是一种罕见的疾病，其特征是小肺静脉的弥漫性阻塞[11]。 研究表明，在SSc-PH 的肺组织中常见PVOD 样病变，61.5%的SSc-PH 患者高分辨率 CT （high resolution CT，HRCT） 提示 PVOD征象[12]。 此外，这些HRCT 征象的存在（纵隔淋巴结肿大、小叶中心性磨玻璃影和小叶间隔线）提示存活率更低，PAH 靶向药物治疗后出现肺水肿的风险增高[13]。 临床上 SSc-PH 患者中 PVOD 样病变容易被忽视， 可能是由于有时症状较轻或CT 上难以与ILD 鉴别，导致其在预后恶化中起作用[14]。 但合并PVOD 是SSc-PH 的一个重要表型， 如果在使用PAH 靶向药物治疗后出现症状恶化，临床医师必须意识到PVOD 可能性。 和特发性PVOD 不同的是，前列环素类治疗SSc 导致的肺水肿相对较少，准确的PVOD 发生率不详，可能原因为SSc 的血管病变谱发生改变， 侵犯更大的静脉， 因此并没有典型PVOD 患者肺小静脉受累的表现。
四、SSc-PAH 合并肌肉受累
肌肉骨骼受累是SSc 常见并发症，也是主要致残原因。SSc 患者66%存在关节受累，81%存在肌肉受累，常见心肌受累，且在男性、弥漫性SSc 中更常见。 骨骼肌受累影响患者的活动耐力包括6 min 步行距离（6-minute walk distance, 6MWD）测试和心肺运动试验，但这并不直接影响SSc-PAH 整体生存率[15]。
关注SSc-PAH 的早期筛查
SSc 是PAH 高危人群，一旦罹患PAH，死亡率明显上升，SSc 相关肺PAH 评估和结局识别（pulmonary hypertension assessment and recognition of outcomes in scleroderma，PHAROS）研究显示 22%的SSc-PAH 患者没有或仅有轻微呼吸困难[16]，因此早期筛查和诊断非常重要。 法国ItinerAIR 硬皮病注册研究显示，SSc 患者早期PAH 筛查可以显著提高生存率[17]。 SSc 患者常规筛查PAH 可以使新诊断SSc-PAH 患者心功能Ⅰ～Ⅱ级的比例提高至50%，而既往研究中SSc-PAH 患者初诊时心功能70%为Ⅲ～Ⅳ级[18]。 因此欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）/欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS） 指南推荐所有无 PAH 症状的硬皮病患者和具有硬皮病谱特征的CTD 常规筛查PAH[6]。目前，DETECT 公式是首选的筛查方法。DETECT 研究是首个在SSc 人群中进行PAH 筛查的研究，通过临床资料和无创手段在高危人群[SSc病程＞3 年、 肺一氧化碳弥散量 （diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）＜60%预测值]中早期筛查PAH[19]。 DETECT 方法灵敏度高达96%，而如果用ESC/ERS 指南筛查， 单纯应用三尖瓣反流流速筛查会遗漏29%的PAH， 特别是有些患者不存在三尖瓣反流。DETECT 研究显示，在高危SSc人群（DLCO＜60%预计值、病程＞3 年）中，建议应用DETECT 公式进行两步法筛查。 第一步：非超声参数，如用力肺活量（forced vital capacity，FVC）%预计值/DLCO%预计值、血浆氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP）、尿酸水平、毛细血管扩张、抗着丝点抗体及心电图提示电轴右偏。 若总风险值高于300，进入第二步。第二步：超声参数（右心房面积、三尖瓣反流速度），若风险值＞35，推荐行右心导管检查。 但DETECT公式尚未在DLCO＞60%预计值患者中验证准确性。澳大利亚 SSc 中心建议 ASIG 公式：NT-proBNP＞210 ng/L，DLCO＜70%预计值以及FVC%预计值/DLCO%预计值＞1.8，推荐行右心导管检查明确诊断[20]。 基于上述研究，ESC/ERS 指南推荐所有SSc 患者进行肺功能DLCO、心脏超声（心超）及NT-proBNP 的测定，此后每年进行DLCO 和心超筛查[21]。DETECT 公式由于其高灵敏度和阴性预测值被确认为一种出色的筛查方法， 可将漏诊率降至最低。 对于临界mPAP 增高或任何类型PH 的早期诊断，DETECT公式都是准确的[22]。
关注SSc-PAH 靶向药物治疗进展
基于大多数PAH 靶向药物治疗的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究入组人群中都包含 CTD 相关 PAH （CTD associated PAH,CTD-PAH）， 因此 SSc-PAH 靶向药物治疗依据IPAH 的管理策略[6]。 但正如前所述，SSc 是多系统受累的疾病，而且大多数药物临床试验入组分析的都是IPAH 和CTD-PAH 混合人群 （大部分 RCT 研究入选了约1/3 CTD-PAH 患者），但专门分析SSc-PAH 人群的研究较少。荟萃分析显示，CTD-PAH 亚组对靶向药物的治疗反应较其他类型PAH 差[23]。但新近的两项药物研究针对CTD-PAH 进行亚组分析，证实在SSc-PAH 中积极靶向治疗也可以获得与IPAH 类似的预后获益[24-25]。
一、内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist，ERA）
内皮素系统异常激活是PAH 发生、 发展的重要机制之一，双重ERA 波生坦可有效改善PAH 患者运动耐量、心功能、血流动力学参数，并延缓到达临床恶化时间 （time to clinical worsening, TTCW）。但在 351 号研究和 BREATHE-1 研究中纳入了66 例CTD-PAH（79%为SSc），波生坦并没有显著改善 6MWD 或 12 周及 16 周的 TTCW[26]。 一项开放研究观察了CTD-PAH（大部分是SSc）患者使用波生坦治疗48 周，25%患者心功能改善，1 年生存率为92%[27]。
安立生坦是一类高选择性ERA，多项RCT 证实安立生坦单药治疗可显著改善PAH 患者的症状、运动耐量、血流动力学指标，并延缓到达TTCW[28]。但安立生坦在改善IPAH（+58 m）和CTD-PAH（+19 m）2 组患者的 6MWD 也存在区别， 其中 CTD-PAH 亚组并未达到显著差异[29]。 安立生坦在特发性肺纤维化治疗的RCT 研究也因增加疾病进展和住院风险而早期终止[30]。 因此，临床上合并一定程度ILD 的SSc-PAH 不常规使用安立生坦。
马西腾坦（macitentan）是一种新型组织型双重ERA，SERAPHIN 研究是首个以临床恶化事件驱动为终点的研究， 该研究证实马西腾坦可显著延缓PAH 患者到达临床恶化进程， 改善患者心功能分级、运动耐量和血流动力学参数，其中CTD-PAH 亚组 (占31%) 和整体PAH 人群结果一致[31]。
二、 磷酸二酯酶5 型*制剂抑**（phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE-5i）
PDE-5i 通过 NO/环鸟苷酸 （cyclic guanosine monophosphate，cGMP） 通路减少 cGMP 的降解，从而发挥血管舒张作用。 西地那非、他达拉非和伐地那非3 项研究均提示可明显改善6MWD 和延缓TTCW， 三项研究中纳入了23%～30%的CTD-PAH人群[32-34]。 西地那非是首个批准用于PAH 治疗的PDE-5i， 在西地那非治疗PAH 的多中心RCT 临床研究(sildenafil use in PAH, SUPER-1)亚组分析中，84 例 CTD-PAH（其中 46%为SSc）经西地那非治疗后6MWD 显著改善[35]。 他达拉非是目前上市的PDE-5i 中唯一的长效制剂，PHIRST 研究CTD 亚组分析同样显示他达拉非20～40 mg 可以显著改善CTD-PAH 的 6MWD[33]。
利奥西呱（riociguat）是首个鸟苷酸环化酶激动剂，通过激活鸟苷酸环化酶，促进cGMP 合成，从而发挥血管舒张作用。 PATENT-1 和PATENT-2 研究结果显示， 在CTD-PAH 患者中， 利奥西呱改善了6MWD、心功能分级、PVR 和心指数，6MWD 和世界卫生组织心功能分级（WHO functional class，WHOFC）的改善持续了2 年，CTD-PAH 患者2 年生存率与 IPAH 相同（93%），安全性与总人群相似[36]。
三、前列环素类似物及前列环素受体激动剂
前列环素可刺激腺苷酸环化酶，使平滑肌细胞内 环 腺 苷 酸 （cyclic adenosine monophosphate，cAMP）浓度升高，进而扩张血管。 伊前列醇、伊洛前列环素、贝前列素和曲前列环素是目前常用的前列环素途径药物。 上述研究包含了大约20%的CTDPAH 人群， 研究结果证实此类药物对6MWD 有显著改善。
在SSc-PAH 患者中持续静脉输注伊前列醇可以改善活动耐量和血流动力学，但并未证实改善预后[37]。 Oudiz 等[38]回顾性地分析了 90 例 CTD-PAH（其中50%SSc）12 周持续皮下使用曲前列环素的疗效，虽然总体人群（469 例 PAH、90 例 CTD-PAH）6MWD 改善，但CTD-PAH 亚组并未得到改善。需要注意的是，曲前列环素疗效是剂量依赖性的，患者会因为输注部位的疼痛导致剂量无法上调， 部分SSc 患者对此不良反应耐受较差。 已证实吸入伊洛前列环素能有效治疗PAH，但没有研究或亚组分析证实其在SSc-PAH 中的疗效。 司来帕格（selexipag）是一口服前列环素受体激动剂。GRIPHON 研究中，对 334 例 PAH-CTD（其中 170 例 SSc-PAH）患者进行亚组分析，与安慰剂组相比，司来帕格组死亡或PAH 疾病恶化风险降低了41%[39]。
四、联合治疗
联合治疗是指同时使用2 种或2 种以上途径的药物，包括初始联合治疗和序贯联合治疗。 一系列RCT 证实了联合治疗的有效性， 这些研究中包含 CTD-PAH 的比例为 18%~37%。 COMPASS-2 研究（334 例 PAH，其中 26%为 CTD-PAH）证实，在西地那非基础上加用波生坦并不能显著减少TTCW[40]。AMBITION 研究证实，安立生坦联合他达拉非初始治疗较单药治疗减少TTCW， 而且明显改善了6MWD 和 NT-proBNP[41]，亚组分析 187 例 CTD-PAH患者（118 例SSc-PAH）也证实初始联合治疗降低了临床失败的风险[24]。 Hassoun 等[42]前瞻性多中心开放研究评估了初始联合安立生坦和他达拉非在SSc-PAH 中的疗效，24 例初治的SSc-PAH 接受了36 周的联合治疗，包括心功能分级、6MWD、右心室质量和肺血管阻力等主要复合终点均有显著改善。
第六届世界PH 大会再次强调了联合治疗对于PAH 早期治疗的重要性。 近期一项综述表明联合治疗对SSc-PAH 可能获益，特别是单药治疗恶化者[43]。 来自西班牙 SSc 登记处（Spanish Scleroderma Registry，RESCLE）的回顾性队列研究显示，与单药治疗相比，序贯联合治疗改善SSc-PAH 患者生存预后[44]。
关注SSc-PAH 预后评估问题
目前一般采用多参数评估手段评价PAH 风险分层以指导治疗，但SSc-PAH 患者很大比例存在骨骼肌病变及合并ILD， 因此6MWD 可能受此影响，不能很好地反映活动耐量的变化。一项前瞻性研究在2 个初治的SSc-PAH 人群中验证了6MWD 和血流动力学指标的相关性， 提示6MWD 并不是血流动力学严重程度的准确标志（仅与心排出量轻度相关），也不是评估治疗后SSc-PAH 血流动力学变化的合适指标[45]。 法国最新一项研究对513 例SSc-PAH患者进行多参数风险评估预后， 发现在基线时6MWD 是唯一的预测因子，随访中采用血流动力学指标和多参数评估系统具有更好的预后评估价值[46]。
NT-proBNP 可以反映PAH 疾病严重性及预测预后， 多项研究也证实NT-proBNP 在SSc-PAH 中的预后价值[47]。 心脏磁共振是目前无创评价右心结构和功能的“金标准”，尽管SSc-PAH 和IPAH 有相似的右心房压和心指数， 但同样的右心室压力下，SSc-PAH 每搏量更低，提示右心室收缩力受损更明显[48]，因此对于SSc-PAH 需要更准确评估右心室泵功能。
尽管近十年对PAH 的认识、 治疗和管理取得了很大进展， 但SSc-PAH 仍预后很差，5 年生存率仅35%~40%。 PAH 的靶向药物治疗在SSc-PAH 中治疗获益低于IPAH， 可能由于SSc 是多系统受累的疾病，也可能发病机制与IPAH 有所差异。 当前可用的评估PAH 预后和观察的参数在SSc-PAH 中价值有限， 应进一步了解SSc-PAH 的病理生理机制，从生理、分子学、影像学及生化标志物多角度制定评估体系，对SSc-PAH 的临床管理需要多学科合作，更全面地评估和治疗该疾病。
[参考文献]
[1]Jimenez SA, Derk CT. Following the molecular pathways toward an understanding of the pathogenesis of systemic sclerosis[J]. Ann Intern Med, 2004, 140(1): 37-50.
[2]Morrisroe K, Stevens W, Huq M, et al. Survival and quality of life in incident systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension[J]. Arthritis Res Ther, 2017,19(1): 122.
[3]Sobanski V, Launay D, Hachulla E, et al. Current approaches to the treatment of systemic-sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension (SSc-PAH)[J]. Curr Rheumatol Rep, 2016, 18(2): 10.
[4]Hachulla E, Launay D. Diagnosis and classification of systemic sclerosis[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2011,40(2): 78-83.
[5]Muangchan C, Baron M, Pope J. The 15% rule in scleroderma: the frequency of severe organ complications in systemic sclerosis[J]. J Rheumatol, 2013, 40(9): 1545-1556.
[6]Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the joint task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS)[J]. Eur Heart J, 2016, 37(1): 67-119.
[7]Lefèvre G, Dauchet L, Hachulla E, et al. Survival and prognostic factors in systemic sclerosis-associated pulmonary hypertension: a systematic review and meta-analysis[J]. Arthritis Rheum, 2013, 65(9): 2412-2423.
[8]Hachulla AL, Launay D, Gaxotte V, et al. Cardiac magnetic resonance imaging in systemic sclerosis: a crosssectional observational study of 52 patients[J].Ann Rheum Dis, 2009, 68(12): 1878-1884.
[9]Fox BD, Shimony A, Langleben D, et al. High prevalence of occult left heart disease in scleroderma-pulmonary hypertension[J]. Eur Respir J, 2013, 42(4): 1083-1091.
[10]Bourji KI, Kelemen BW, Mathai SC, et al. Poor survival in patients with scleroderma and pulmonary hypertension due to heart failure with preserved ejection fraction[J].Pulm Circ, 2017, 7(2): 409-420.
[11]Mélanie M, Montani D, Girerd B, et al. EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension[J]. Nat Genet, 2014,46(1): 65-69.
[12]Avouac J, Airò P, Meune C, et al. Prevalence of pulmonary hypertension in systemic sclerosis in European Caucasians and metaanalysis of 5 studies[J]. J Rheumatol,2010, 37(11): 2290-2298.
[13]Günther S, Jaïs X, Maitre S, et al. Computed tomography findings of pulmonary venoocclusive disease in scleroderma patients presenting with precapillary pulmonary hypertension[J].Arthritis Rheum,2012,64(9):2995-3005.
[14]Duarte AC, Cordeiro A, Loureiro MJ, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: a probably underdiagnosed cause of pulmonary hypertension in systemic sclerosis[J]. Clin Rheumatol, 2020, 39(5): 1687-1691.
[15]Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension[J]. J Am Coll Cardiol, 2009, 54(1 Suppl): S43-S54.
[16]Hinchcliff M, Fischer A, Schiopu E, et al. Pulmonary hypertension assessment and recognition of outcomes in scleroderma (PHAROS): baseline characteristics and description of study population[J].J Rheumatol,2011,38(10):2172-2179.
[17]Humbert M, Yaici A, de Groote P, et al. Screening for pulmonary arterial hypertension in patients with systemic sclerosis: clinical characteristics at diagnosis and longterm survival[J]. Arthritis Rheum, 2011, 63(11): 3522-3530.
[18]Campo A, Mathai SC, Le Pavec J, et al. Hemodynamic predictors of survival in scleroderma-related pulmonary arterial hypertension[J]. Am J Respir Crit Care Med,2010, 182(2): 252-260.
[19]Coghlan JG, Denton CP, Grünig E, et al. Evidencebased detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis[J]. Ann Rheum Dis, 2014, 73(7): 1340-1349.
[20]Thakkar V, Stevens WM, Prior D, et al. N-terminal probrain natriuretic peptide in a novel screening algorithm for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis:a case-control study[J]. Arthritis Res Ther, 2012, 14(3):R143.
[21]Khanna D, Gladue H, Channick R, et al. Recommendations for screening and detection of connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension [J].Arthritis Rheum, 2013, 65(12): 3194-3201.
[22]Guillén-del CA, Callejas-Moraga EL, Garcia G, et al.High sensitivity and negative predictive value of the DETECT algorithm for an early diagnosis of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: application in a single center[J]. Arthritis Res Ther, 2017, 19(1): 135.
[23]Kuwana M, Watanabe H, Matsuoka N, et al. Pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: meta-analysis of clinical trials[J]. BMJ Open,2013, 3(8): e003113.
[24]Coghlan JG, Galie N, Barbera JA, et al. Initial combination therapy with ambrisentan and tadalafil in connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension(CTD-PAH): subgroup analysis from the AMBITION trial[J]. Ann Rheum Dis, 2017, 76(7): 1219-1227.
[25]Gaine S, Chin K, Coghlan G, et al. Selexipag for the treatment of connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J, 2017, 50(2):1602493.
[26]Denton CP, Humbert M, Rubin L, et al. Bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension related to connective tissue disease: a subgroup analysis of the pivotal clinical trials and their open-label extensions[J]. Ann Rheum Dis, 2006, 65(10): 1336-1340.
[27]Denton CP, Pope JE, Peter HH, et al. Long-term effects of bosentan on quality of life, survival, safety and tolerability in pulmonary arterial hypertension related to connective tissue diseases[J]. Ann Rheum Dis, 2008, 67(9):1222-1228.
[28]Galiè N, Olschewski H, Oudiz RJ, et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension,randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2[J]. Circulation, 2008,117(23): 3010-3019.
[29]Badesch DB, Feldman J, Keogh A, et al. ARIES-3: ambrisentan therapy in a diverse population of patients with pulmonary hypertension[J]. Cardiovasc Ther, 2012, 30(2):93-99.
[30]Raghu G, Behr J, Brown KK, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with ambrisentan: a parallel,randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2013, 158(9): 641-649.
[31]Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension[J]. N Engl J Med, 2013, 369(9): 809-818.
[32]Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension[J]. N Engl J Med, 2005, 353(20): 2148-2157.
[33]Galiè N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension[J]. Circulation,2009, 119(22): 2894-2903.
[34]Jing ZC, Yu ZX, Shen JY, et al. Vardenafil in pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011,183(12): 1723-1729.
[35]Badesch DB, Hill NS, Burgess G, et al. Sildenafil for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease[J]. J Rheumatol, 2007, 34(12): 2417-2422.
[36]Humbert M, Coghlan JG, Ghofrani HA, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: results from PATENT-1 and PATENT-2[J]. Ann Rheum Dis, 2017, 76(2): 422-426.
[37]Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease[J]. Ann Intern Med, 2000, 132(6): 425-434.
[38]Oudiz RJ, Schilz RJ, Barst RJ, et al. Treprostinil, a prostacyclin analogue, in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease[J]. Chest, 2004,126(2): 420-427.
[39]Gaine S, Chin K, Coghlan G, et al. Selexipag for the treatment of connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J, 2017, 50(2):1602493.
[40]McLaughlin V, Channick RN, Ghofrani HA, et al. Bosentan added to sildenafil therapy in patients with pulmonary arterial hypertension [J]. Eur Respir J, 2015, 46(2): 405-413.
[41]Galiè N, Barberà JA, Frost AE, et al. Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension[J]. N Engl J Med, 2015, 373(9): 834-844.
[42]Hassoun PM, Zamanian RT, Damico R, et al. Ambrisentan and tadalafil up-front combination therapy in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 192(9): 1102-1110.
[43]Johnson SR, Brode SK, Mielniczuk LM, et al. Dual therapy in IPAH and SSc-PAH[J]. Respir Med, 2012, 106(5):730-739.
[44]Pestaña-Fernández M, Rubio-Rivas M, Tolosa-Vilella C,et al. Longterm efficacy and aafety of monotherapy versus combination therapy in systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension: a retrospective RESCLE registry study[J]. J Rheumatol, 2020, 47(1): 89-98.
[45]Sanges S, Launay D, Rhee RL, et al. A prospective study of the 6 min walk test as a surrogate marker for haemodynamics in two independent cohorts of treatment-naive systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension[J]. Ann Rheum Dis, 2016, 75(8): 1457-1465.
[46]Weatherald J, Boucly A, Launay D, et al. Haemodynamics and serial risk assessment in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J,2018, 52(4): 1800678.
[47]Williams MH, Handler CE, Akram R, et al. Role of N-terminal brain natriuretic peptide (N-TproBNP) in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Heart J, 2006, 27(12): 1485-1494.
[48]Overbeek MJ, Lankhaar JW, Westerhof N, et al. Right ventricular contractility in systemic sclerosis-associated and idiopathic pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J, 2008, 31(6): 1160-1166.
中图分类号：R593.2
文献识别码：A
文章编号：1673-6087（2020）04-0226-06
DOI:10.16138/j.1673-6087.2020.04.005
基金项目：上海市卫生和计划生育委员会青年科研课题（项目编号：20174Y0143)；国家自然科学基金青年科学基金项目（项目编号：81900050）
（收稿日期：2020-04-01）
（本文编辑：王朝晖）