ESMO 2022丨KEYNOTE-775：可乐组合二线和后线治疗晚期子宫内膜癌，持续改善生存期和缓解率

纪念斯隆凯特琳癌症中心Vicky Makker在2022 ESMO会议上介绍了III期KEYNOTE-775试验（NCT03517449）的最新分析数据：与医生选择的化疗方案相比，仑伐替尼（Lenvatinib）加帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的“可乐组合”用于既往接受过铂类化疗的晚期子宫内膜癌患者，继续维持具有临床意义的获益，提高了无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和总体缓解率（ORR），无论患者的错配修复（MMR）状态（摘要#525MO）。[1]

KEYNOTE-775试验是一项多中心、开放标签、随机对照的临床研究，纳入了827名晚期、转移性或复发性子宫内膜癌患者，其中包括697名错配修复熟练（pMMR）和13名错配修复缺陷（dMMR）患者，这些患者在铂类化疗治疗后出现疾病进展，ECOG PS 0或1。受试者被随机分配接受仑伐替尼/帕博利珠单抗（n=411）或医生选择的静脉注射阿霉素（60 mg/m2 Q3W）或紫杉醇（80 mg/m2 QW，每连续用药3周后停药1周）（n=416）。研究组的中位随访时间为18.7 个月，对照组为12.2个月。

KEYNOTE-775研究设计

▎疗效分析

• 在符合研究协议的全人群（all-comer）中，仑伐替尼/帕博利珠单抗组相比医生选择化疗组的中位PFS更长，分别为7.3个月（95% CI: 5.7~7.6）和3.8个月（95% CI: 3.6~4.2）（HR=0.56，95%CI：0.48~0.66）。该组合方案还改善了pMMR患者的中位PFS，分别为6.7个月（95% CI: 5.6~7.4）个月和3.8个月（95% CI: 3.6~5.0）（HR=0.60，95%CI：0.50~0.72）。

随访延长超过16个月后，PFS持续获益

• 研究组相比对照组的中位OS更长，分别为18.7个月（95% CI: 15.6-21.3）和11.9个月（95% CI: 10.7~13.3）（HR=0.65，95%CI：0.55~0.77）。在pMMR患者中，OS数据仍然有利于仑伐替尼/帕博利珠单抗组，分别为18.0个月（95% CI: 14.9~20.5）和12.2个月（95% CI: 11.0~14.1）（HR=0.70，95%CI：0.58~0.83）。

所有患者和pMMR人群的OS

• 值得注意的是，随机接受医生选择治疗的患者中，pMMR患者10%和整体人群8.7%最终接受了仑伐替尼/帕博利珠单抗的后续治疗。排除这些患者后，全人群OS HR为0.60（95%CI：0.51~0.71）；pMMR人群OS HR为0.64（95%CI：0.54~0.76）。
• 仑伐替尼/帕博利珠单抗组的ORR为33.8%（95% CI: 29.3~38.6），医生选择组为 14.7 %（95% CI: 11.4~18.4）；中位DOR分别为12.9个月（1.6+~39.5+）和5.7个月（0.0+~37.1+）。对于pMMR患者，研究组和医生选择组的ORR分别为32.4%（95% CI: 27.5~37.6）和 15.1%（95% CI: 11.5~19.3）；中位DOR分别为9.3个月（1.6+~39.5+）和5.7个月（0.0+~37.1+）。

所有患者和pMMR人群的ORR和DOR

▎安全性

• 治疗中出现的不良事件也与初步分析一致。78.8%接受仑伐替尼/帕博利珠单抗治疗的患者发生≥3级治疗期间不良事件（TEAEs），而化疗组中这一比例为60.1%。仑伐替尼/帕博利珠单抗组最常见的≥3级TEAEs是高血压（39.2%）、体重减轻（10.8%）、腹泻（8.1%）和食欲下降（7.6%）。
• 仑伐替尼/帕博利珠单抗组71.9%的患者治疗中断；67.2%的患者因TEAEs减量；35.7%的患者停用仑伐替尼，22.2%的患者停用帕博利珠单抗，16%的患者同时停用了两种药物。

治疗期间出现的不良事件

研究人员得出结论，2022 ESMO发布分析结果证明，相比化疗，仑伐替尼/帕博利珠单抗持续为铂类经治的pMMR人群和所有患者带来具有临床意义的OS、PFS和ORR改善。主要作者Vicky Makker在介绍数据时说：“这些结果继续支持仑伐替尼/帕博利珠单抗作为经治的晚期子宫内膜癌患者的标准疗法。”

研究点评

子宫内膜癌为女性健康带来非常严重的威胁，尤其复发或转移性子宫内膜癌患者的预后较差，面临巨大未满足的临床治疗需求。近年来，靶向疗法和免疫疗法在子宫内膜癌领域取得很多成果。KEYNOTE-158研究开启了PD-1/L1*制剂抑**在MSI-H/dMMR实体瘤中的应用；针对HER2和NTRK的靶向疗法也已经成为晚期子宫内膜癌的治疗选择。

为了进一步扩大获益人群，打破分子生物标志物的限制，研究人员也探索了免疫与靶向的联合方案。III期KEYNOTE-775研究的中期分析已证实，相较于化疗，“可乐组合”（帕博利珠单抗＋仑伐替尼）二线/后线治疗显著改善了PFS（pMMR HR=0.60；全人群HR=0.56）、OS（pMMR HR=0.68；全人群HR=0.62）和ORR（pMMR ORR：30.3% vs 15.1%；全人群ORR ：31.9% vs 14.7%）；all-comer人群的中位PFS分别为7.2 vs 3.8个月，中位OS分别为18.3 vs 11.4个月[2]。目前，多项国内外指南一致推荐仑伐替尼/帕博利珠单抗用于子宫内膜癌的二线免疫治疗。

2022年ASCO大会进一步报道了KEYNOTE-775研究的PFS2探索性分析，结果显示无论是全人群（16.0 vs 9.5个月；HR=0.56，95%CI：0.46~0.67；P<0.0001）还是pMMR人群（14.4 vs 9.8个月；HR=0.62，95%CI：0.50~0.75；P<0.0001），联合方案的PFS2均较化疗对照组有所延长，亚组分析也显示一致的获益趋势。[3]

2022 ESMO会议发布的KEYNOTE-775试验的安全性和有效性分析结果与初步分析一致，联合方案持续改善铂类经治的pMMR人群和全人群的PFS（pMMR HR=0.60；全人群HR=0.56）、OS（pMMR HR=0.70；全人群HR=0.65）和ORR（pMMR: 32.4% vs 15.1%；全人群: 33.8% vs 14.7%）。all-comer人群的中位PFS分别为7.3 vs 3.8个月；中位OS分别为18.7 vs 11.9个月。

2022 ESMO发布的结果继续支持“可乐组合”作为经治晚期子宫内膜癌患者的标准疗法。KEYNOTE-775研究突破了免疫单药治疗MSI-H/dMMR 子宫内膜癌的局限，为更多的子宫内膜癌患者带来新的治疗机会。对于非biomarker高表达的患者，联合治疗方案或可作为未来的探索方向。

参考文献：

1.Makker V, Colombo N, Casado Herraez A, et. al. Updated efficacy and safety of lenvatinib (LEN) + pembrolizumab (pembro) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with advanced endometrial cancer (aEC): study 309/KEYNOTE-775. Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):525MO. doi:10.1016/annonc/annonc1054

2. Makker V, Colombo N, Casado Herráez A, Santin AD, Colomba E, Miller DS, Fujiwara K, Pignata S, Baron-Hay S, Ray-Coquard I, Shapira-Frommer R, Ushijima K, Sakata J, Yonemori K, Kim YM, Guerra EM, et al. Study 309–KEYNOTE-775 Investigators. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):437-448. doi: 10.1056/NEJMoa2108330.

3. Makker V, Colombo N, Santin A, et al. Efficacy of next line of therapy after treatment with lenvatinib (LEN) in combination with pembrolizumab (pembro) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with advanced endometrial cancer (aEC): exploratory analysis of Study 309/KEYNOTE-775. J Clin Oncol. 2022; 40(suppl 16):5587. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.5587.