前几天，达叔走了。
曾给无数人带来欢笑的著名喜剧演员吴孟达先生，离开我们的时候却非常痛苦。肝癌是最令人憎恨的癌症之一。发现的时候通常就是晚期，还没有什么好的治疗手段；然后很快人就走了，走的时候还很痛苦。在达叔的最后几天里，医生唯一能做的是给他注射*啡吗**止痛，就这样达叔还说“好痛”。或许达叔把欢笑都给了别人，那么留给自己的只能是痛苦。
在达叔现在所在的天堂，不再会有肝癌。对世人来说，何时能让人世间不再有肝癌，这样人世间就可以成为天堂。治愈肝癌，以及其他癌症，不仅仅是一个美好的期望，这是科学工作者正在努力中的目标。
致敬：给一代人带来无数欢乐的达叔
2020年获得诺贝尔奖的CRISPR基因编辑技术，让CRISPR进入了大众的视野。当时佰思科学曾经写过专文介绍。CRISPR技术获得诺奖实至名归，因为它可以用来治疗许多和基因有关的疾病，或许会成为攻克癌症难关的利器。这次，让我们借送别达叔之机，给大家讲一下CRISPR技术在治疗癌症方面的最新进展。
CRISPR技术
先简单介绍一下CRISPR技术的原理。CRISPR有两个核心功能。第一个是查找基因片段的位置，第二个功能是把相应的片段剪下来。这之后，还可以在原位置增加新的基因片段，改变为其他基因片段，或者干脆把这个片段删掉。假如你把基因看成一个数据库，CRISPR就是科学家的数据库操作语言，可以实现对基因的增删改查操作。
CRISPR技术的发展过程
相对于之前的基因操作工具，比如锌指核酸酶（英语：Zinc-finger nucleases, ZFNs），类转录活化因子核酸酶 （英语：Transcription activator-like effector nucleases, TALENs），CRISPER技术易于实现，成本低，效率高。正如十月革命一声炮响，CRISPR技术在2012年一经提出，就引起了全世界科学界的高度关注。对于像癌症这样由基因变异引起的疾病，CRISPR技术有着非常美好的前景，有可能成为人类彻底解决癌症问题的最佳*器武**。
癌症治疗中最大的问题，就是自身免疫系统敌我不分，无法处理变异后的细胞。因此，一个利用CRISPR技术治疗癌症的思路，是编辑人体免疫系统的T细胞，让它能识别变异后的癌细胞，这样免疫系统就能把癌细胞消灭掉。
2019年，美国宾夕法尼亚大学（UPenn）利用CRISPR技术进行过一次人体癌症治疗试验。研究人员将患者的T细胞在体外进行编辑，再注射回实验者体内。当时对三位癌症患者进行了试验，其中两位是多发性骨髓瘤的血癌病人和一位属结缔组织肉瘤的癌症病人，且最后这位病人的癌症已经扩散。对头两位病人，一开始肿瘤变小，但遗憾的是过了一段时间，肿瘤又开始生长。对那位已扩散的癌症病人，则无疗效，且病人几个月之后就去世了。
尽管最终结果差强人意，但是毕竟产生了一定的效果，说明这是个值得努力的方向。目前世界各地癌症方面的研究人员，很多人都转向了使用CRISPR这条路上去了。前途应该是光明的，但道路还很曲折。首先要解决基因编辑面临的风险，即脱靶（off-target）问题。比如要切割的基因片段没切准，多切了一块，会不会产生不可预料的后果？最后肝癌虽然治好了，脑袋上却多了两只角。还有，基因编辑的结果会不会遗传给后代？诸如此类的问题都属于基因编辑技术的安全性问题。
2020年，《自然·药物》杂志发表了一篇来自于中国香港的论文，记述了用CRISPR技术治疗晚期肺癌的人体实验情况。在试验中，12名晚期肺癌患者接受了体外编辑过的T细胞注射，并持续了96周的观察，也就是大概两年时间。换句话说，所有的晚期肺癌患者都没有在这两年中离开人世。
但由于试验开始时的技术所限，T细胞的编辑效果不好，被成功编辑的T细胞占全部T细胞的比例过低，中间值只有5.81%。因此，尽管实验者都存活了，但肿瘤并没有减小。不过，研究人员发现T细胞编辑效果最好的患者，肿瘤情况也最好，在76周内都保持稳定。这说明T细胞编辑对这些患者确实起到了一定的作用。
这次实验最主要的收获是实现了很低的脱靶概率，不超过0.05%。而且所有的参与者都没有发现严重的副作用（Grade 3+ AE）。这说明CRISPR技术可以做到安全可靠，为CRISPR技术癌症治疗应用的进一步发展扫清了一个障碍。
2020年11月，《科学·进展》（Science Advances）杂志报道了以色列特拉维夫大学的CRISPR技术治疗癌症的案例。他们实现了高效的脂类纳米颗粒投送技术，在体内进行基因编辑，因此实现了高达70%的基因编辑效率。他们做了小白鼠动物实验，观察到了比较好的治疗效果，肿瘤缩小了，存活率也提升了。不过这还是动物实验的结果，未来还需要更多人体实验的数据支持。
用CRISPR技术治疗肝癌，也有很多人在做，并且花样还挺多。从治疗角度来说，肝癌的老鼠实验已经完成，有一定疗效，能延长存活期。不过人体实验还未有过报导。有人利用基因编辑技术，直接改变肝癌细胞的基因，降低癌细胞的抗药性，让药物杀死癌细胞，也是一种不错的思路。
更有甚者，有人居然在研究如何产生针对癌变细胞的抗体。未来有可能出现这样的情况：没得肝癌的朋友，可以提前注射类似于肝癌疫苗的药物，可以把肝癌消灭在产生之前。肝癌通常和酒精肝、脂肪肝等慢性病息息相关。有了预防肝癌的CRISPR技术，是不是喝大酒就不怕了？有懂股票的读者能不能评估一下，是否利好茅台。
癌症治疗是一个比较复杂的事情。癌症发生时，通常是多个基因发生问题，而不是一两个基因，这是癌症难以治疗的另一个原因。目前，CRISPR技术在癌症治疗方面的临床试验刚刚起步，距离真正实用还有很长的路要走，很多的技术细节还处于初步探索过程中。不过短则五年，长则十年，基于CRISPR技术的癌症治疗方案可能就要开始临床应用。随着时间的推移，癌症必定会被彻底制服，曙光就在前头了。
总之，不幸得了癌症的朋友，看看能不能想方设法挺个五年以上，届时必定会有更好的癌症治疗办法出现。那些尚未患癌的朋友，好好保重身体，可能十几年之后，得了癌症也不怕了。