侵袭性肺曲霉菌病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）病死率高达 30%~80%[1]，是严重威胁人类生命健康的疾病，但 IPA 的诊断和治疗都很困难。
先简单介绍一个病例：
85 岁老年男性，因咳嗽气喘又发 1 周入院，原有慢阻肺史，长期口服强的松 20 mg/天，听诊两肺湿罗音，CT 示两肺渗出，门诊诊断为：慢性阻塞性肺病急性加重、肺炎，入院后查痰培养：烟曲霉（+）。
目前诊断 IPA，计划抗真菌治疗。那么问题来了，侵袭性肺曲霉菌病首选的抗真菌药是：
a) 氟康唑
b) 伊曲康唑
c) 伏立康唑
d) 卡泊芬净
e) 两性霉素 B
答案是 c) ： 伏立康唑 。本文主要分析 IPA 的首选抗真菌治疗方案。
指南推荐
❖ 美国 2016 年 IDSA 曲霉病诊断处理实践指南 [2]： 推荐伏立康唑为 IPA 首选治疗（强推荐；证据质量高）。
❖ 欧洲 2017 年 ESCMID/ECMM/ERS 指南：曲霉菌病的诊断和管理 [3]：
推荐艾沙康唑与伏立康唑为 IPA 的一线治疗。
❖ 澳大利亚 2021 年侵袭性曲霉菌病诊治共识指南 [4]： 1) 伏立康唑是血液病/恶性肿瘤患者侵袭性曲霉菌病的一线治疗（对于未接受抗真菌预防性治疗的患者）（强推荐，I 级证据）；
2) 若伏立康唑无法使用，可用艾沙康唑替代，特别是对于那些严重、免疫抑制延长、同时有其它真菌感染的患者（强推荐，I 级证据）；
3) 若伏立康唑无法使用，也可用泊沙康唑替代（强推荐，I 级证据）；
4) 对于已接受唑类预防但进展为 IPA 或不能耐受伏立康唑的患者，两性霉素或可考虑（中等推荐，II 级证据）；
5) 当伏立康唑、艾沙康唑与两性霉素脂质体治疗失败后，卡泊芬净可考虑作为二线治疗或挽救治疗（弱推荐，II 级证据）。
IPA 为何首选伏立康唑？
氟康唑： 对曲霉菌天然耐药，有研究回顾性分析了 475 例慢性阻塞性肺病（COPD）合并侵袭性曲霉菌病（invasive aspergillosis，IA），其实绝大多数为 IPA，发现氟康唑治疗组的死亡率是伏立康唑、卡泊芬净组的两倍（p = 0.016）[5]。
伊曲康唑： 静脉制剂可能不易获得，胶囊口服生物利度低（55%），口服液生物利用度较好（80%）[6]，但较贵。
有负性肌力作用，说明书指出禁用于有心室功能障碍证据的患者，如充血性心力衰竭患者等。伊曲康唑还可延长 QT 以间期。
伊曲康唑在体内主要通过肝脏细胞色素 P450 酶 CYP3A4 代谢，易出现药物相互作用，特别是某些化疗药物（如环孢菌素、长春新碱等）产生严重的相互作用。
伊曲康唑不宜与 H2 受体拮抗剂、质子泵*制剂抑**（PPI）同时使用，因胃酸降低可减少伊曲康唑的吸收 。
目前缺乏前瞻性的 RCT 证实对 IA 的有效性，基于以上诸多原因，伊曲康唑很少推荐用于治疗急性 IPA，仅保留用于非严重的或弱侵袭性的曲霉菌病 [2]，如变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）等。
两性霉素 B： 2002 年 GCAS 研究是一个随机、非盲、非劣性临床研究，比较了伏立康唑与两性霉素 B 用于治疗 IA，发现伏立康唑的治疗反应更好（53% vs 32%），12 周成活率也更高（71% vs 58%），同时发现伏立康唑的耐受性更好，副作用更少 [7]。
2008 年 EORTC/MSG 对侵袭性真菌病（IFD）的诊断分类进行了重新定义，将 IA 的诊断分为：确诊（proven）、临床诊断 (probable) 与拟诊（possible）三类 [8]。为此 2015 年学者对先前的 GCAS 研究数据进行再分析，发现对于确诊与临床诊断的 IA 组，伏立康唑的优势更明显：54.7% vs 29.9%[9]。
2014 年有多中心研究发现，针对确诊（proven）与临床诊断 (probable) 的 IA，伏立康唑治疗组的 12 周成活率比两性霉素 B 治疗组更高（70.2% vs 54.9%，P = 0.010）[9]。
卡泊芬净： 属于棘白菌素类，对曲霉菌作用较弱，不作为首选的主要原因是目前没有强有力的比较性研究证据 [2]。
伏立康唑治疗 IPA 的用法用量 & 疗程
伏立康唑治疗 IPA 的常规推荐剂量是首日 6 mg/kg IV q12 h，次日开始 4 mg/kg IV q12 h，待病情稳定好转后可切换为 200~300 mg PO q12 h。
疗程主要基于病情严重性、免疫抑制的持续时间、治疗反应及影像学吸收情况等，推荐 至少 6~12 周 [2]。严重免疫抑制患者即使临床明显缓解，仍应延长疗程，直至免疫抑制状态改善 [10]。
IPA 需要联合治疗吗，比如伏立康唑联合卡泊芬净等？
虽然体内外研究发现伏立康唑 + 卡泊芬净的这类联合方案是有潜在获益的，但相关证据仍不多，2016 年 IDSA 指南建议这种联合方案用于严重的，特别是恶性血液系疾病与严重持久的粒缺 IPA [2]。
2021 年澳大利亚指南：一线联合方案仅是弱推荐，但可考虑用于危重或怀疑对唑类耐药时 [4]。
一句话总结
侵袭性肺曲霉菌病首选伏立康唑治疗。
转自：丁香园用药指南