一、首款IDH1*制剂抑**获批，治疗特定白血病
2018年7月21日，美国癌症生物制药公司Agios宣布，其研发的靶向新药Tibsovo（ivosidenib）已获FDA批准，用于易感异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的复发性或难治性急性髓系白血病（R/R AML）成人患者。
图表：IDH*制剂抑**一览表
数据来源：FDA
AML的特征是疾病进展迅速，是成人中最常见的急性白血病，每年在美国估计约有20,000例新发病例。大多数AML患者最终会复发。R/R AML的预后较差，五年生存率约为27％。对于6-10％的AML患者，IDH1酶突变会阻断正常的血液干细胞分化，从而导致急性白血病的发生。
TIBSOVO®是一种IDH1酶的口服靶向*制剂抑**，是目前唯一一款获得美国FDA批准针对IDH1突变的R/R AML疗法。
图表：TIBSOVO®（ivosidenib）
来源：Agios Pharmaceuticals官网
此次FDA批准TIBSOVO®用于具有IDH1突变的R/R AML患者是基于一项开放标签、单臂、多中心、剂量递增和扩增试验AG120-C-001的临床数据。这项研究包含了174名患者，他们以每日500毫克TIBSOVO®的起始剂量口服给药，直至疾病进展、发生不可接受的毒性或需要进行造血干细胞移植。研究的主要终点是联合的完全缓解（CR）和有部分血液学改善的完全缓解（CRh）率。CRh定义为骨髓中<5％的胚细胞没有疾病迹象且外周血计数部分恢复（血小板> 50,000 /微升和ANC> 500 /微升）。
FDA批准了TIBSOVO®，这是第一个全资药物，也是研究平台在不到一年的时间里获批的第二个药物，这对公司来说是一个令人难以置信和令人兴奋的里程碑。重要的是，它也是大约6-10％的具有IDH1突变的AML患者一直在等待的与传统化疗完全不同的新治疗方案。我要感谢参与临床试验的患者及其护理人员、护士和医生。在他们的支持和Agios员工的奉献精神下，正在成为一家可持续的多产品生物医药公司，提供可能改变严重疾病治疗方式的药物。”
德州大学MD安德森癌症中心白血病系教授兼主席Hagop M. Kantarjian博士说：“复发或现有疗法难以治疗的AML患者几乎没有任何治疗选择。临床研究表明，TIBSOVO®作为单一药物有潜力提供强大且持久的缓解，并帮助患者实现和维持对输血不依赖的状态。IDH*制剂抑**代表了一类新的针对具有IDH突变的AML患者的非细胞毒性靶向疗法。”
二、国外“白血病”医药上市情况
白血病在我国被列为十大高发性肿瘤之一。2017年2月，国家癌症中心赫捷院士、全国肿瘤登记中心主任陈万青教授等人发表的研究报告显示，我国白血病发病率升高，约为5.0/10万。死亡率也居于我国癌症死亡率前十位，约3.1/10万。值得注意的是，白血病居我国儿童癌症发病率和死亡率的首位。
（一）白血病概述
白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。据报道，我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。
病因：
1.病毒因素
RNA病毒在鼠、猫、鸡和牛等动物的致白血病作用已经肯定，这类病毒所致的白血病多属于T细胞型。
2.化学因素
一些化学物质有致白血病的作用。接触苯及其衍生物的人群白血病发生率高于一般人群。亦有亚硝胺类物质、保泰松及其衍生物、氯霉素等诱发白血病的报道。某些抗肿瘤细胞毒药物，如*芥氮**、环磷酰胺、甲基苄肼、VP16、VM26等都有致白血病作用。
3.放射因素
有证据显示，各种电离辐射可以引起人类白血病。白血病的发生取决于人体吸收辐射的剂量，整个身体或部分躯体受到中等剂量或大剂量辐射后都可诱发白血病。小剂量辐射能否引起白血病仍不确定。经常接触放射线物质（如钴-60）者白血病发病率明显增加。大剂量放射线诊断和治疗可使白血病发生率增高。
4.遗传因素
有染色体畸变的人群白血病发病率高于正常人。
（二）分类
按起病的缓急可分为急、慢性白血病。急性白血病细胞分化停滞在早期阶段，以原始及早幼细胞为主，疾病发展迅速，病程数月。慢性白血病细胞分化较好，以幼稚或成熟细胞为主，发展缓慢，病程数年。按病变细胞系列分类，包括髓系的粒、单、红、巨核系和淋巴系的T和B细胞系。临床上常将白血病分为淋巴细胞白血病、髓细胞白血病、混合细胞白血病等。
（三）市场上常见白血病治疗进展情况
1、急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗进展
免疫治疗对复发难治的急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）取得了较好的疗效。以CD19为靶点的嵌合抗原受体T（CART）细胞治疗，可获得60%~80%的完全缓解率。但治疗后约1/3至1/2的患者仍将复发，原因之一是输入体内的CART 细胞不能长久存活，一般存活时间3~6个。应用细胞因子或助推疫苗调节T细胞的生物学行为可延长CART细胞在体内的存活时间。复发的另一个原因是免疫逃逸作用使CD19抗原丢失，引起系列转变。CD22是另一个治疗复发难治B-ALL可利用的靶点。针对CD22的CART细胞治疗，可获得75%的完全缓解率，包括CD19CART 治疗后抗原丢失的病例。目前双特异性的CART细胞治疗将进入临床试验。
自2000年以后，许多新药已应用于ALL的临床治疗或已开展临床试验。如伊马替尼（2001年）、克拉屈滨（2004年）、奈拉滨（2005年）、达沙替尼（2006年）、脂质体长春新碱（2012年）、博纳替尼（2012年）、blinatumomab（2014年）。目前正在进行临床试验的药物包括：MTOR*制剂抑**，HDAC*制剂抑**，BTK*制剂抑**，JAK-STAT*制剂抑**、蛋白酶体*制剂抑**、PD-1抗体等。靶向药物联合传统化疗或免疫治疗提高了某些ALL亚型如Ph＋ALL、BCR-ABL样ALL的疗效。髓样/淋巴样白血病基因（MLL）重排的ALL，基于对其生物学特性的进一步认识，目前正在进行下列临床试验：去甲基化药物＋化疗；DOTIL*制剂抑**＋化疗；FLT3*制剂抑**＋化疗；MEK *制剂抑**＋化疗；BCL-2*制剂抑**＋化疗。
对于前B-ALL，若表达CD20，应用利妥昔单抗联合化疗，可提高无事件生存率（EFS）。对于复发难治的前B-ALL，目前进入3期临床试验的药物有：inotuzumab ozogamicin和blinatumomab。初步结果显示可以提高完全缓解率（CR）和总生存期（OS），并可做为异基因造血干细胞移植的桥接治疗。
急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）的治疗效果较差，目前研究显示包含奈拉滨的联合化疗方案治疗初治的T-ALL，安全性较好，但是否明显提高疗效尚需进一步验证。针对T-ALL的临床试验较多，分别靶向不同的信号激活通路。如靶向NOTCH（γ分泌酶*制剂抑**）；靶向IL7R-JAK1/3-STAT5轴（卢索替尼）；靶向PI3K/AKT/MTOR轴（PI3K或MTOR*制剂抑**）；靶向NUP214-ABL1重排（达沙替尼）；靶向BCL-2（BCL2*制剂抑**）。
图表：已上市分子靶向药物（小分子）——ALL
数据来源：FDA
图表：已上市分子靶向药物（大分子）——ALL
数据来源：FDA
2、急性髓系白血病（AML）的诊断和治疗进展
（1） AML诊断进展
随着二代测序技术在AML诊断中的广泛应用，发现越来越多的分子标志可用于AML的分类、预后判断及微小残留病（MRD）的监测。如表观调节子突变（DNMT3A、TET2、ASXL1等）和剪切子基因突变（SF3B1、SRSF2等）是AML的早期分子事件；然后是白血病基因转化事件（如NPM1或信号分子突变）。
WHO分类中出现了3个异质性的新类型：①AML 伴核染色质突变、RNA剪切子基因突变或两者均有；②AML 伴TP53突变、非整倍体或两者均有；③ AML 伴IDH2R172突变。
而欧洲白血病网（ELN）也将基因突变分为3类：①疾病决定性突变：NPM1、CEBPA、RUNX1；② 预后和靶向突变：FLT3，包括TKD（D835和I836）和ITD；③ TP53和ASXL1，与预后不良相关。并于2017年发布了基于基因异常的AML危险度分层，见表1。
图表：2017年ELN基于基因异常的AML危险度分层
数据来源：中研普华产业研究院
图表：已上市分子靶向药物——AML
数据来源：中研普华产业研究院
（2） AML治疗新策略
近30年，“3＋7”方案是AML治疗的标准方案。年轻患者可获得60%~80%的完全缓解率（CR）；老年患者可获得40%~60%的CR。但治疗后面临威胁生命的并发症，且多数患者终将复发。临床研究者曾尝试以下方法提高疗效：①增加蒽环类药物剂量；②使用中、大剂量阿糖胞苷；③双诱导；④ 增加第3种药物。这些方法也仅提高了非不良核型患者的疗效。其他细胞毒药物如嘌呤类似物的疗效并未获肯定，需权衡利弊后使用。因为AML是分子和遗传学高度异质性的疾病，故“3＋7”方案已不能适应所有患者的治疗要求。
近年来靶向细胞表面标志、突变基因、细胞信号转导途径及免疫反应的治疗策略不断涌现。显示出良好的效果。未来将开启无化疗的治疗时代。急性早幼粒细胞白血病的治疗已经做出典范，全反式维甲酸联合砷剂的疗效已经超越传统化疗，开启了无化疗的家庭治疗模式。FLT3*制剂抑**已提高了伴FLT3突变的AML的疗效；纳米技术包装的脂质体阿糖胞苷（CPX-351）提高了老年继发AML 的CR和生存率；来源于喹诺酮类的药物vosaroxin联合中剂量阿糖胞苷显示出对老年复发难治AML的良好疗效；CD123单克隆抗体已应用于缓解后的维持治疗和复发后的挽救治疗；小分子靶向*制剂抑**如venetoclax（BCL2*制剂抑**）、idasanutlin（MDM2*制剂抑**）、selinexor（核输出蛋白*制剂抑**）均已进入3期临床。
3、慢性髓系白血病（CML）治疗进展
图表：甲磺酸伊马替尼片
数据来源：中研普华产业达到院
伊马替尼治疗使CML 5年OS达到90%，10年OS达到83%。二代及三代酪氨酸激酶*制剂抑**（TKI）的应用可以获得更快和更深层次的缓解。TKI的选择不仅仅依据其有效性，也要考虑风险和获益比、危险度分层、年龄和并发症等。
治疗目标的设定要依据如下因素：①维持正常生存的可能性；②减少进展风险；③良好的耐受性；④快速的细胞遗传学和分子学反应；⑤深度分子学缓解乃至最终停药成功的机会；⑥保持生育能力。尼罗替尼和达沙替尼取得早期分子学反应、主要分子学反应和深度分子学反应的概率高于伊马替尼，但OS相同。在初始治疗选择时要考虑血管、心脏、肺及代谢等并发症。伊马替尼较常发生水肿和肌痛；尼罗替尼较常发生高血糖、高胆固醇和心血管并发症；达沙替尼较常发生胸腔积液和血小板减少。
对于老年患者一线治疗常推荐伊马替尼，当发生3~4度中性粒细胞和血小板减少时可中断治疗；当出现肝*毒脏**性时可考虑减低剂量。应用TKI过程中，出现血细胞减少、腹泻、皮疹、肝功能异常时可考虑调整剂量和（或）转换TKI。尼罗替尼治疗中出现血管事件时要立即停药。出现耐药时要检查依从性、药物相互作用、细胞遗传学和BCR-ABL1突变分析。一线和二线治疗均失败，且依据突变分析结果其他挽救治疗的有效性也很低时，考虑异基因造血干细胞移植。长期TKI治疗后获得深度分子学反应者停药成功的概率是40%~60%。停用TKI后用α干扰素维持治疗可减少复发率。
TKI的应用可使绝大部分CML患者获得主要分子学缓解，但不能清除CML的干细胞，TKI停用后大部分CML会复发。CML干细胞利用多种细胞内固有的路径，并与微环境和免疫细胞相互作用来逃避目前治疗的打击。靶向CML的干细胞，增加清除率，提高TKI的停药成功率是目前研究的热点。多种临床试验正在广泛开展，如靶向过氧化物酶增殖激活激动剂（PPAPR）、P53、C-MYC、BCL-2、EＺH2，均可提高各期CML的治疗效果。
近十余年，靶向药物在白血病的临床治疗上取得了众多突破性的成就。
相对其他类型白血病，临床治疗CML靶向药品种较多。目前小分子靶向治疗药物包括BCR-ABL*制剂抑**和多靶点激酶*制剂抑**，各有3个品种。其中伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼已在我国进口上市，且伊马替尼、达沙替尼国内已有仿制药上市。
图表：已上市分子靶向药物——CML
数据来源：FDA
临床治疗CLL共有3个小分子靶向药物，各品种作用靶点不同：其中Ibrutinib是一种小分子BTK*制剂抑**；Idelalisib是首个上市的口服、选择性的PI3K*制剂抑**；Venetoclax则是以BCL-2为作用靶点。值得注意的是，针对该适应症的大分子单抗药物已上市的有4个。
图表：已上市分子靶向药物（小分子）——CLL
数据来源：FDA
图表：已上市分子靶向药物（大分子）——CLL
数据来源：FDA
临床治疗ALL的3个小分子靶向药物伊马替尼、达沙替尼、普纳替尼。以上3个品种也可用于CML的治疗。2014年FDA批准的大分子单抗药物Blinatumomab，尚未在我国上市。
三、我国“白血病”治疗药研究进展
目前我国临床治疗白血病仍是以化疗为主。靶向治疗作为各类型白血病的治疗手段，已经取得了很多令人鼓舞的成果。随着分子生物学、细胞生物学以及遗传学等学科的发展，针对各类型白血病的治疗方法的将会不断完善，新的治疗手段或将用于临床。
另外,2018年7月，在上海意外发现，有一盒10粒装的白血病“救命药”仅售290元且纳入医保，患者生存率超过九成。这听起来仿佛天方夜谭的故事，真真切切地发生在上海。
经调研发现，这种白血病是我国著名血液学专家、中国工程院院士、瑞金医院终身教授王振义找到，名叫全反式维甲酸，这位老人已94岁高龄，可他“闲不住”，每周大多数日子，依旧风雨无阻地来到医院，与年轻的医生、医学生们讨论血液病领域的疑难杂症。这位在许多患者心中宛如“再生父母”的医生。上世纪80年代末，他带领团队历经8年奋斗，找到全反式维甲酸这一药物用于治疗急性早幼粒细胞白血病。更难能可贵的是，他没有申请专利，而是将之公开，让更多的患者能尽快地以低廉的价格受益。据介绍，药物八成到九成的成本来自专利费用，正因没有申请专利，全反式维甲酸在全球范围内都进入了快速转化通道。如今，全球千万患者因此“重生”。
四、未来我国创新药的投资机会
2018年，美国纳斯达克中概股百济神州股价上月涨到了每股180多美元，成为我国第一家过百亿美元市值的研发型生物医药公司。百济神州创建于2011年，专注于分子靶向和免疫抗癌的新药原研，目前还没有产品上市销售，2016年收入107万美元，而亏损1.19亿美元；然而，在至今IPO上市后2年多里股价却上涨约10倍。
虽然在报表上巨额亏损，却仍能在专业机构云集的纳斯达克市场上获取百亿美元市值，百济神州的核心价值就在于代表了我国生物医药研发的一流水平：其所披露的核心药物BTK*制剂抑**、PD-1单抗和PARP*制剂抑**的临床数据，在美国一流学术大会ASCO和ASH获得高度认可，质量丝毫不逊色于国际制药巨头。2017年7月，百济神州宣布与美国制药巨头新基公司达成战略合作协议，共同开发和商业化其研发的PD-1单抗 BGB-A317，用于治疗肿瘤，并因此将获得后者2.6亿美元首付款及1.5亿美元股权投资。未来，还有可能获得近9.8亿美元付款，以及产品在全球市场销售额的分成，总交易金额将近14亿美元，创造了我国药企单品种对外合作的最高交易额纪录。
上市的百济神州，未上市的还有华领医药这样的企业都在创新路上大踏步前进。华领医药尚无任何产品上市，尚未产生任何服务收益，但近年来却获得5轮融资，陆续进驻了包括阿里巴巴实控人、香港新世界家族企业掌门人，药明康德（603259）实控人在内的众多机构投资，近期已向香港交易所递交了上市申请。公司正在III期临床试验的用于治疗2型糖尿病的全球首创新药口服药物Dorzagliatin(HMS5552)，是新机制*四代第**葡萄糖激酶活剂调节剂，相比传统糖尿病药物，可针对人体血糖平衡传感器葡萄糖激酶有效治疗功能损伤，有望解决糖尿病发病的病根，达到了该领域国际一流创新水平。
在我国生物制药研发领域，类似突破性的创新成果正不断涌现。如在小分子靶向化药领域，贝达药业（300558）的肺癌用药埃克替尼与进口产品吉非替尼和厄洛替尼形成“三足鼎立”之势，其与进口产品疗效相同，副作用更小，成本更低。在长效重组蛋白领域，长春高新（000661）生产出了全球第一支长效型重组人生长激素。在靶向重组蛋白领域，康弘药业（002773）拥有治疗湿性年龄相关性黄斑变性的自主知识产权产品康柏西普，为国内首个获得美国FDA批准直接进入III期临床试验的国产新药，还启动了全球多中心III期临床试验。在单抗靶点领域，复星医药（600196）旗下的复宏汉霖共有9个单抗产品获批进入临床，其重组抗PD-L1全人单克隆抗体注射液还完成了在澳大利亚的临床试验备案。在疫苗领域，智飞生物（300122）自主研发的全球唯一完成临床研究的母牛分枝杆菌疫苗(简称“结核疫苗”)已纳入特殊审批程序和优先审评品种。在细胞免疫治疗领域，截至去年10月，我国登记开展的CAR-T临床研究项目约60项，在数量上超过欧美；港股金斯瑞生物科技的CAR-T疗法临床研究参与病人数目和研究结果处于世界领先地位。
关乎信息安全的半导体芯片，关乎民众健康的创新药，是当下我国行业门类中两块较大的短板。在芯片产业“设计—生产—封测”三大环节中，我国虽已实现了超级计算机与北斗导航系统高端芯片的国产化，但要实现核心芯片的商业化运作，还有很大难度。庆幸的是，在创新药尤其是生物大分子创新药领域，并不存在类似芯片产业排他性的国际寡头垄断局面。比如说在精准医疗靶向领域，虽然国外医药巨头靠资金实力率先发现了某些用药靶点，但我国药企仍可以在现有水平上找出其他靶点，研发出药效相等的“me-too”类似药甚至药效更好的“me-better”类原创药。
在国际创新药研发领域，我国并不缺乏原创性研究的能力，大分子生物药研发是国内与国际基础数据最为接近的领域之一。行业监管方近期也批准实施了药品上市许可与生产许可分离制度，即允许研发机构作为药品专利持有人委托生产企业生产药品，行业内涌现了一批有国际竞争力的像药明康德(药明生物)和泰格医疗这样的CRO和CDRO企业，可承接新制度下大量研发和生产订单。在行业兴起所需的人才、市场需求、产业链和政策四大要素方面，国内并不存在明显的短板，在某些领域甚至还有一定的优势，存在巨大的后发赶超机会。
值得注意的是，众多热钱涌入创新药领域，整体抬升了行业估值，尤其在一级市场，很多企业融资时获取了较高的估值溢价，使得真正的创新公司与普通公司估值差别不明显了，这种现象也蔓延到了二级市场，很像20年前的互联网市场。资本市场创新药股是个巨大机会，但需对风险有清醒的认识，还要具备很高的专业性能力，切忌盲目跟风追逐热点。