莫小姐血液检查时发现甲胎蛋白(AFP)偏高。朋友提醒她,甲胎蛋白增高可能是肝癌前兆。
这可把莫小姐吓得不轻。加上她的表哥最近也确诊肝癌,虽然没有明显的不适,但越想越觉得自己也得了肝癌。
她的肝酶水平以及其他肝功能指标都在正常范围内。接着,她接受了彩超检查,结果显示她的肝脏、胆囊和胆管等器官都没有异常。
莫小姐这下心里就纳闷了,她甚至怀疑这家医院检查设备有问题,打算换一家医院再检查一次。
那么究竟什么是甲胎蛋白呢?它的水平高低又和什么有关系呢?

肝癌预测指标——甲胎蛋白
Bergstrand 和 Czar博士于1956 年在人类胎儿血清中鉴定出甲胎蛋白(AFP)。正如它名字所提示的,这是一种来自于胚胎内胚层组织细胞的糖蛋白。
胎儿血清中AFP含量较高,但脱离母胎后,AFP主要由肝脏合成。随着肝细胞逐渐成熟,AFP合成能力也会逐渐减弱。
正常男性和非怀孕女性的甲胎蛋白水平因年龄和种族而异,大多在0~40 ng/ml 之间。
但神奇的是,当正常肝细胞转化为肝癌细胞后,肝细胞可以重新获得合成AFP的能力。除肝癌外,胃、胰腺、生殖系统等恶性肿瘤也常伴有少量AFP升高。
因此临床上,AFP常被用于肝癌的筛查、诊断、预测和治疗评估。肝癌或肝硬化患者的成人血液水平常常高于200 ng/ml。

AFP在正常人体中充当胆红素、脂肪酸和某些药物等多种配体的转运蛋白,对人体正常发育成长及其重要。
而在癌症发生过程中,增高的AFP除了是癌症的“警铃”外,它还能帮助癌细胞增殖和逃避免疫系统的“清除”。
AFP在细胞增殖的调节中发挥着重要作用,其可通过受体、信号传输和基因表达介导。有研究表明,AFP主要存在于细胞表面或细胞质内部,它能够刺激CAMP- PKA途径,促进钙离子内流。

当细胞内CAMP相应升高,蛋白酶A活性随之增强,从而促进DNA合成,达到肿瘤细胞增殖的目的。
细胞免疫是人体清除癌细胞的主要免疫机制,树突状细胞、自然*伤杀**细胞和T淋巴细胞共同参与免疫监视。
过量的AFP能抑制这些免疫细胞成熟并诱导其凋亡。另外“狡猾”的肝癌细胞懂得利用AFP等物质修饰自身表面抗原,改变肿瘤病灶周围的微环境,从而实现免疫逃逸。

很多情况下,甲胎蛋白也会过高
AFP是肝癌常用的生物指标,但AFP升高并不能与肝癌划等号。
肝脏脂肪变性,俗称脂肪肝,也会导致 AFP 水平升高。
脂肪变性可分为两个阶段;在第一阶段中,脂质在肝细胞中积累;进入第二阶段后,这些多余脂肪诱发氧化应激反应,募集大量促炎细胞因子,从而引起肝脏炎症和纤维化。
2009 年,Babali 等人的一项研究发现,AFP水平与脂肪变性的程度相关。研究人员认为,AFP的产生可能受到细胞因子的刺激而增加,大量脂肪堆积也会改变肝细胞原本功能。

AFP 水平升高并不总是与肝脏疾病相关。其他疾病也可能导致 APF 水平短暂或持续升高。
AFP水平升高也可见于*丸睾**癌和卵巢癌,但这时候一般需要参考人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 的浓度,方可确定具体是那种生殖细胞肿瘤。
如果AFP和HCG血清均浓度升高,则提示可能发生卵黄囊肿瘤。精原细胞瘤患者一般不升高,但约10%至30%HCG升高。畸胎瘤中这两种标志物均不升高。

这两个标志物的联合使用还可以用于检测生殖细胞肿瘤患者的病程,AFP或HCG的升高表明疾病可能复发或发生转移。医生一般会通过测量5天AFP和12~20小时HCG水平来评估化疗的治疗效果。
大约2%~6%的胃癌和肺癌也会产生AFP,但与其他癌症相比,这些高AFP水平的胃癌通常伴有较高的淋巴结转移和肝转移率,且生存率极低;而产生AFP的肺癌通常是腺癌,一小部分是大细胞癌和鳞状细胞癌。
成人血清AFP水平升高也见于急性肝炎、结肠炎和毛细血管扩张性共济失调。

某些正常的生理过程中,如怀孕,AFP也会升高。怀孕期间母亲的 AFP 水平从妊娠第14周左右开始上升。15至 20周期间,AFP 水平通常在10~150 ng/ml之间。至妊娠 32 周左右,AFP水平会逐渐下降。妊娠结束后,AFP会在大约5天内迅速下降。
如果这时候母亲AFP水平过低反而不好,提示胎儿可能存在如神经管缺陷或唐氏综合症等异常情况。母亲如果患有糖尿病,其孕期AFP也会较低。产检时若发现孕妇AFP水平异常,一般需要接受进一步的产前超声检查或者进行羊膜穿刺术。
另外,患有遗传性 AFP 持续存在症 (HPAFP)的人在正常情况下AFP水平较高。HPAFP通常是没有症状的,但该病极为罕见。在过去 28 年里,只发现了19 个患有 HPAFP 的家庭,这些患者一般还会患有不同程度的泌尿系统疾病。

肝脏检查清单,看看你的肝脏有问题吗?
肝脏是人体最大的化学工厂,负责合成、代谢、解毒等功能。然而,肝脏又是一个脆弱的器官,而且它本身没有神经,所以肝脏受损的初期并不会有任何感觉。当疼痛出现时,就表示肝脏损伤已经变得非常严重,甚至累及了其他器官组织。
因此,“早发现早治疗”是应对各种肝脏疾病的最好的策略。除了AFP外,在肝脏检查中还有很多指标评价肝脏的健康状况。

丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)这两种血液中转氨酶是肝细胞坏死指标。
AST主要存在于肝脏、心肌、肌肉,及红血球; ALT则主要存在于肝细胞内。当这些细胞受到药物、酒精和缺氧等伤害而被破坏时,这两种转氨酶就会被释放至血液中,造成血液中的转氨酶值上升。
正常的ALT和AST值在40单位以下,超过正常值则表明肝细胞可能出现发炎或坏死,但数值高低并不代表肝病的严重程度。

胆红素是红血球内红素的代谢产物。直接胆红素(正常值<0.4mg/dL)和总胆红素(正常值<1.2mg/dL)是临床上判定黄疸及肝功能的重要依据。
红细胞大概有4个月左右的寿命。脾脏会破坏老旧的红细胞,释放出大量胆红素。
这些胆红素大部份会经由肝细胞进行分解代谢,并排入胆汁中。随后胆汁进入肠道,胆红素随之透过粪便被排出体外。
所以当肝细胞出现损伤或胆管阻塞,胆红素就会无法及时排出,反而会留存在血液中。
因此,血液中的胆红素上升表示可能有胆管阻塞或肝细胞受伤等情形。

血液检查能够及早地“敲响警钟”,但由于有多种原因能够引起这些指标出现异常,所以光看这些结果并不能准确诊断。
腹部超音波检查可以直接查看肝的质地及表面,是发现早期肝肿瘤的重要手段。
正常的肝脏在超音波下是会呈现细致而均匀的质地。若是有慢性肝炎的情形,质地就会变成不均匀,表面也会变得较粗糙,这种情况一般称为肝实质性病变,或者是肝纤维化。

若是超音波呈现肝的质地相当粗糙,肝的表面变成像是苦瓜一样的凹凸不平,这时候患者基本能确诊为肝癌了。
与其他肿瘤标志物一样,AFP水平的高低并不能作为确诊的依据,它仅仅是起到提示作用。看到检查单上升高的AFP水平千万不要悲观地认为自己一定得了癌症。前往医院进行更加详细的检查才是正道。
参考文献:
Hu X, Chen R, Wei Q, Xu X. The Landscape Of Alpha Fetoprotein In Hepatocellular Carcinoma: Where Are We? Int J Biol Sci. 2022 Jan 1;18(2):536-551.
Drugan A, Dvorin E, Obrien JE, Johnson MP, Evans MI. Alpha-fetoprotein. Curr Opin Obstet Gynecol. 1991 Apr;3(2):230-4.
Hanif H, Ali MJ, Susheela AT, Khan IW, Luna-Cuadros MA, Khan MM, Lau DT. Update on the applications and limitations of alpha-fetoprotein for hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2022 Jan 14;28(2):216-229.