作者：朱一枫
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摘要
近期研究表明，膜性肾病（MN）已经超过IgA肾病成为成人中发病率最高的肾小球疾病，而儿童MN发病率较低，且多为继发性MN。Liu等研究发现中国儿童特发性膜性肾病（IMN）近年有增多趋势。目前国内外尚无儿童IMN的统一的诊治方案，且预后差别很大。通过血清抗PLA2R抗体检测来诊断特发性膜性肾病，对指导治疗和评估预后有重要的价值。对于儿童IMN的治疗，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）推荐根据不同的临床病理表现选用不同方案，对于激素耐药的肾病综合征型一般选用糖皮质激素+ACEI类药物+免疫*制剂抑**治疗，有研究表明他克莫司治疗IMN优于环磷酰胺。生物制剂利妥昔单抗治疗成人IMN被提到重要的地位，国外有报道称利妥昔单抗不逊色于环孢素A；有研究建议将利妥昔单抗纳入治疗成人IMN的一线方案，国内报道利妥昔单抗治疗儿童IMN有一定疗效。
关键词：儿童特发性膜性肾病；血清抗PLA2R抗体；他克莫司
引言
膜性肾病是一种器官特异性自身免疫性疾病，也是一种肾小球毛细血管壁增厚的损伤形态，其特征是免疫复合物及补体成分在肾小球上皮下沉积，导致基底膜增厚和足细胞足突消失，临床表现为肾病综合征（大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿、高脂血症），或无症状、非肾病范围的蛋白尿[1]。
按病因分类，膜性肾病分为特发性膜性肾病和继发性膜性肾病。继发性膜性肾病继发于很多系统性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、乙肝病毒感染，以及药物、毒物、肿瘤或环境因素等。引起继发性膜性肾病的药物主要为金制剂、汞、青霉胺、布洛芬、双氯芬酸等。本文主要讨论特发性膜性肾病。
近年来儿童膜性肾病发病率逐渐增高，我国最新的数据显示儿童膜性肾病的发病比例约为7.5%[2]。对于全球范围来说，原发性肾脏病的研究认为儿童膜性肾病年发病率约为0.1/100 000[3]。
一、抗M型磷脂酶2受体（PLA2R）的诊断价值
抗M型磷脂酶2受体（PLA2R）是原发性MN的主要靶抗原，约占75%-80%，仅小部分原发性MN由其他抗原所致。肾活检PLA2R抗原和血清抗PLA2R抗体检测使得我们对MN进行了更为精确的分类和定义，不再使用特发性或原发性，而是以PLA2R阳性或阴性进行描述。PLA2R不仅对MN进行了重新分类和定义，还改变了患者的管理方式。
PLA2R抗体在儿童IMN患者体内的检出率目前研究不多，有针对儿童IMN患者的小样本量的研究报道，该研究报道在儿童IMN患者体内PLA2R抗体检出率为60%，而且儿童IMN患者肾组织PLA2R染色的敏感性要低于成年人[4]。
在进行血清抗PLA2R抗体检测前，以往肾内科医生通常会有两种做法：（1）行肾活检检查，但风险较高；（2）经验性诊断治疗。
其实对于该患者，我们还可以选择第三种做法，即检测血清抗 PLA2R 抗体，若为阳性即可确诊 MN ，因该抗体诊断原发性 MN 的特异性 >99% 。但若为阴性，则仍然有20%-25%的可能性为原发性MN，因其灵敏度为75%-80%；肾活检免疫荧光（IF）检查可提高诊断的灵敏度。所以，如果该患者血清抗 PLA2R 抗体检测为阴性，将进行肾活检检查。此类方法的优点是无创，特别是对于儿童来说能降低肾脏病理活检带来的损伤[5]。
二、如何运用血清抗PLA2R抗体指导治疗和评估预后？
这里分享一个案例：
20岁女性因眼睑浮肿、下肢水肿和体重增加6个月入院，尿液分析显示尿蛋白3+，转诊至肾内科。实验室检查显示，血肌酐 0.4mg/dl（0.6-1.2），白蛋白 2.1 g/dl（4-5.5），总胆固醇 263 mg/dl（110-220），蛋白尿 4300 mg/dl。狼疮、肝炎和HIV检测阴性。肾活检显示MN，PLA2R免疫荧光染色阳性。考虑到患者眼睑水肿、显著低蛋白血症6个月，临床医生建议他克莫司治疗。
行血清抗PLA2R抗体滴度检测，结果为1：640。
对于肾活检 PLA2R 抗原染色阳性的患者，检测血清抗 PLA2R 抗体检测仍然是有用的。首先，低血清抗 PLA2R 抗体水平或阴性患者自发缓解的可能性较大，低水平滴度患者自发缓解率约为 40% ，阴性患者则可达到 80% 。其次，中、高水平患者可通过连续监测抗 PLA2R 抗体水平评估免疫缓解情况。
为该患者给予赖诺普利、阿托伐他汀和呋塞米。3个月后再次实验室检查显示肌酐（0.3 mg/dl）稳定，蛋白尿升高（5900 mg/d），低蛋白血症（2.0 g/dl）和高胆固醇血症（266 mg/dl）无改善。因患者未获得临床缓解且蛋白尿升高，提示可开始免疫抑制治疗。
但患者血清抗 PLA2R 抗体滴度降至 1 ： 320 ，故继续行保守治疗。6个月后患者血清抗PLA2R抗体滴度继续下降至1：80，蛋白尿（<2000 mg/d）和蛋白血症（3.1 g/dl）亦得以改善。该患者应继续监测抗PLA2R抗体滴度。阳性患者抗体转阴是治疗的重要标准，因治疗后抗体状态可预测长期结局。临床缓解患者抗体滴度增加提示复发。
因此以往我们通过尿蛋白来基础判断预后和治疗效果，目前来看并不是很完善，该患者尿蛋白无明显转阴，但血清抗PLA2R抗体滴度明显下降，其实已经提示治疗效果佳。
三、儿童特发性膜性肾病我们该如何治疗？
目前国内外尚无儿童统一的治疗方案，KDIGO推荐根据不同的临床病理表现选用不同方案。根据蛋白尿程度和肾功能状态分型治疗、免疫*制剂抑**治疗个体化是目前治疗IMN的主要原则。
1. 对于非肾病级水平蛋白尿患儿，可使用血管紧张素转换酶*制剂抑**（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）减少蛋白尿，起到保护肾脏的作用。
2. 肾病水平蛋白尿患儿对单用糖皮质激素（简称激素）往往不敏感，临床常表现为激素抵抗或激素依赖，通常需要激素联合其他免疫*制剂抑**治疗，常见有环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）、环孢素（Cyclosporine，CsA）、吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofeti，MMF）及他克莫司[6]。
3. 由于MN在儿童中发病率低，大多数关于MN的治疗、转归资料来自于成人。近30年来，虽然国内外学者已在IMN的治疗方面进行了大量的研究，但目前在免疫*制剂抑**的类别、剂量和疗程选择上没有公认的方案。
四、儿童特发性膜性肾病的预后
无症状蛋白尿患儿多预后良好，Lee BH等报道19例MN患儿中临床表现为无症状蛋白尿者占39%，缓解率达100%，部分患儿未经任何治疗自发缓解。
而临床表现为肾病综合征的患儿治疗相对困难，预后欠佳，预后主要有三种：好转、持续蛋白尿但肾功能正常、终末期肾病。
影响预后的因素包括持续大量蛋白尿、初期伴有肾功能不全、肾活检提示肾小球节段性硬化及小管间质损伤等，而与肾活检病理分期无明显相关性。
综合以往文献，儿童MN患者临床缓解率约为26%-52%，出现肾功能不全（包括急性肾功能不全）比例约为10%-28%，据美国肾脏数据系统2012年度数据报告显示，有0.6% MN患儿进入终末期肾病。
因此，早诊断、早干预对改善MN患儿预后有重要的作用。综上所述，近年来IMN的发病机制取得了一定的进展，为进一步阐明病因和针对性治疗奠定了基础。但目前儿童IMN仍面临众多挑战和未解决的问题，绝大多数的循证医学证据来源于成人。儿童特发性膜性肾病的诊治任重而道远。
参考文献：
[1] 曲逸伦, 董哲毅, 陈香美. 膜性肾病诊断方式的演变[J]. 解放军医学杂志,2019,44(12):1067-1071.
[2]Liu A, Wu HB, Su YF, et al. Idiopathic membranous nephropathy in Children in China. Fetal and Pediatric Pathology, 2015, 34(3):185-189.
[3]Mc Grogan A, Franssen CF, de Vries CS. The incidence of primary glomerulonephritis world wide: a systematic review of the literature. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26(2):414-430.
[4]Kumar V, Ｒamachandran Ｒ, Kumar A, et al. Antibodies to m-type phospholipase A2 receptor in children with idiopathic membranous nephropathy. Nephrology (Carlton), 2015, 20(8):572-575.
[5]马雷雷, 黄小桐, 王明哲, 周静威, 刘玉宁, 王耀献. PLA2R抗体在特发性膜性肾病中的临床研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志.2017.1(18):77-79.
[6]焦佳, 李秋. 儿童特发性膜性肾病的研究进展[J]. 儿科药学杂志, 2015(07):62-64.
