导读
《喜点评》医学项目立足于领域前沿研究，并邀知名专家/一线临床医生分享精彩见解，旨在为国内精神/神经内/心理科同仁搭建桥梁，实现研究成果向临床实践的转化。
本期《喜点评》，我们邀请到了中国医科大学附属第一医院马欢副主任医师、丹东市第三医院薛僖峰主任医师以及大连医科大学附属第一医院张文娣副主任医师，针对一项探讨难治性惊恐障碍的治疗建议的meta分析进行点评
惊恐障碍（PD）是一类慢性致残性焦虑障碍，一般人群的终生患病率为3-4%。PD的有效治疗手段较多，药物治疗包括选择性5-HT再摄取*制剂抑**（SSRI）、5-HT/NE再摄取*制剂抑**（SNRI）、三环类抗抑郁药（TCA）、苯二氮䓬类药物等，心理治疗包括认知行为治疗（CBT）等；然而，在接受了足量足疗程的推荐治疗后，仍有20-40%的PD患者无法获得症状的完全治愈。
问题在于，针对这些PD患者，指导下一步治疗方案的证据很少。例如，初始治疗反应不佳时，现有药物应如何调整剂量，应更换同类药物还是换用另一种药物，如何联用其他药物等，以及心理治疗失败后如何选用药物治疗，现有指南并未明确介绍。
在这一背景下，来自意大利的研究者通过回顾新证据（2015-2017年），简要总结了针对难治性PD患者的治疗建议，并基于个人的临床经验进行了补充。研究者发现，首先“难治性PD”的定义即存在分歧；就治疗而言，相对较新的证据不仅数量有限，方法学上也存在若干局限性。基于现有证据：
药物治疗效果不佳
1. 尽管SSRI和文拉法辛被推荐为PD的一线治疗药物，但对于使用上述推荐药物治疗反应不佳的患者，更换哪些药物后治疗转归更理想，现有证据仍不充分。
2. 对于短期药物治疗反应欠佳的患者，酌情延长药物治疗时长可能会为患者带来显著的收益。
3. 对于药物治疗后未能获得治愈的PD患者，既往有综述发现联用CBT可能有效，但近期无新研究加以确认。
心理治疗效果不佳
4. 对于接受推荐心理治疗后无反应的PD患者，相比于联用安慰剂，在此基础上联用喹硫平缓释剂型增效治疗似乎并不会带来额外的获益。
5. 对于CBT治疗后反应不佳的PD患者，相比于继续沿用CBT，换用帕罗西汀或西酞普兰的疗效似乎更佳；在CBT的基础上联用SSRI也可能更有效。
药物/心理治疗效果不佳
6. 对于既往药物/心理治疗效果欠佳的患者，相比于等候名单（waiting-list），接纳与承诺治疗（ACT）的疗效似乎可带来更多获益，但仍需要在更严谨的研究中加以验证。
研究者还基于个人经验指出，PD的治疗不应局限于减少惊恐发作（PA）；关注患者的所有惊恐症状，从PA到一般性的躯体不适，是实现PD全面康复、日常生活完全自主的关键。为实现这一目标，医生应真正开展“个体化”的治疗，将具体症状与药物的作用谱系尽可能匹配起来；只有当做好上述工作后患者的治疗效果仍不理想，方可视为真正的“难治性”，并适用证据相对较少的治疗手段。未来仍需开展更多研究，以更好地探讨这一课题。
文献索引：Perna G, Caldirola D. Management ofTreatment-Resistant Panic Disorder. Curr Treat Options Psych (2017) 4:371–386.DOI 10.1007/s40501-017-0128-7
专家采访
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
采访提纲：
1. 您如何评价本项研究（如优缺点、临床意义、有无其他补充等）？
2. 临床实践中，PD的治疗存在哪些常见的难点（如患者对药物副作用较敏感等）？
3. 针对PD的治疗，能否分享您的部分经验心得？
本文回顾了难治性PD的新证据，总结了治疗不佳的处理建议：药物治疗效果不佳，可以延长用药时间，以及联用CBT。心理治疗效果不佳，可以换用药物，或者在CBT基础上联用药物。对于药物/心理治疗效果不佳的患者也可以使用接纳和承诺治疗（ACT）。研究者将循证证据和专家经验相结合赋予了文章新意，更适合读者了解并把握真实世界里难治性PD的治疗方法。
更难能可贵的是，研究者还提出了个人治疗PD的经验：关注患者从惊恐发作（PA）到一般性的躯体不适的所有惊恐症状；将患者的具体症状与药物的作用谱系尽可能匹配，实现对患者的用药个体化治疗。这样有助于降低患者发展为难治性PD。
对于惊恐障碍采用药物治疗和心理治疗是有效的。真实世界里，医生在治疗PD时，往往是药物治疗和心理治疗联合使用；单纯使用一种方法是造成疾病演变为难治性PD的一部分原因；而药物/心理治疗使用不到位，是造成难治性PD的另一部分原因。本文中意大利研究者同样证实了该说法。
如何使用药物使得治疗更“精准”是需要临床医务工作者重视的。除了研究者提出的建议，还有更多的办法，比如给患者做用药的基因检测；此外，不同以往作用机制的新型抗抑郁焦虑药物的出现也提供了更多的治疗选择。心理治疗方面，CBT经研究是有效的治疗PD的方法。使用CBT治疗同时也要注意患者的人格特点，有些患者过于敏感、要求完美也是其形成难治性PD的原因，这也可能是ACT对药物/心理治疗效果不佳患者却可产生进一步疗效的原因。
深入接触急性惊恐障碍患者后会发现患者群体都有一个共同的特质：焦虑敏感性强，如患者易把一些良性的身体异常感觉识别为大病来临，因此我们首先必须提高患者对惊恐障碍的认识，同时提高临床医师对疾病的诊断和干预水平。
由于药物治疗起效快，尤其针对患者的显性损害可以较快恢复，药物起效可提供后续治疗的基本保障，建立良好的依从性。
但是并非所有的药物均能很快起效，具有抗焦虑作用的抗抑郁剂，常常需要3-4周才能起效，此类药物包括（SSRIs，SNRI，TCA）等疗效未见谁优。因此在这些药物尚未起效之前，可以在早期使用苯二氮卓类药物，如：氯硝西泮，阿普唑仑，劳拉西泮等；至于剂量多少，视病情对药物敏感状况滴定。5-HT1A受体激动剂和非典型抗精神病药不主张单独使用。苯二氮卓类药物在半个月后逐渐减量，保证治疗的顺利实施及可接受性和依从性。
临床上，我们一方面要控制好药物治疗进程，保留和激发患者的治疗动机；另一方面也要根据疾病特点、阶段、模式等配合心理治疗，与药物治疗形成协同及相加作用，实现真正意义上的治愈。
治愈急性焦虑障碍的CBT方法包括几个方面，一是基础治疗，包括：心理教育、激发治疗的动机、放松及呼吸训练、正念训练等；其次是认知干预，如如识别并矫正自动思维、适应不良假设、自我图式；三是行为干预，如建立恐惧等级、暴露治疗、清除回避、逃离及安全行为；最后是家庭作业，如如何应对生活应激、社交技能训练、问题针对训练等。
因此，医生应真正开展“个体化”的治疗应强化训练弥补专业知识缺陷，才能提高治愈率和治疗策略。
研究尚存在值得商榷之处：
（1）研究未交代清楚判定药物治疗无效的前提条件，如具体药物剂量及疗程；
（2）研究缺乏相对可靠的难治性惊恐障碍判定标准；
（3）未排除其他临床疾病对治疗效果的干扰，如癫痫、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）。因此，对于临床医生而言，首先需结合患者的药物治疗史，并排除器质性疾病或合并症的干扰，然后再根据难治性惊恐障碍的诊断依据和标准判断疾病类型，判断是否确系难治性，以此来考虑最终的联合治疗方法及联用药物类型。鉴于此，该研究有待进一步完善疾病诊断及治疗流程。
临床上判定疾病类型时，首先应充分检查并排除其他基础疾病伴随问题；其次，对患者及家属需进行充分有效的沟通，如对症状、药物副反应的说明；同时，做好定期回访工作。此外，药物治疗辅以认知心理治疗疗效明显，有助于患者自身对疾病发生、发展及复发的把控。
