最近看到北京大学人民医院妇产科杨欣教授关于绝经后女性使用雌激素利弊的综述文章，感觉很有价值，特此推荐给大家。因为文章通俗易懂，就不再赘述，请大家阅读。
关于《中国女性心血管疾病预防专家共识》中绝经激素治疗对心血管疾病影响的反馈
杨欣 穆玉兰 郁琦 代表中华医学会妇产科学分会绝经学组
《中华内科杂志》编辑部: 由于女性心血管疾病与绝经关系密切，我们学组对相 关指导性文件一直很重视。贵刊 2017 年第 6 期 472-476 页 发表了《中国女性心血管疾病预防专家共识》，拜读之后，深 感获益匪浅;但该共识在第一部分中对于绝经和绝经激素 治疗与女性心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的关系 有这样的描述“:绝经是女性独有的 CVD 危险因素。心脏与 雌/孕 激 素 替 代 治 疗 研 究(hear't and estrogen / progestin replacement study，HERS)提示，绝经期女性使用雌激素增加 血栓栓塞的风险。雌激素治疗 1 年内发生静脉血栓的风险 增加。妇女健康行动(women′s health initiative，WHI)为健 康女性绝经期后冠心病一级预防的大规模随机对照研究， 结果显示雌激素替代治疗增加 CVD 风险，使乳腺癌发病率 增加。英国研究显示，口服雌激素增加卒中风险，而使用雌 二醇透皮贴不增加卒中风险。”文中提到的 WHI 和 HERS 研 究目前已有新的评价，关于绝经管理和绝经激素治疗(menopause related hormone therapy，MHT)也有新的研究结果问世，本着深入探讨，共同发展的原则，特将现有的证据 加以总结，供编辑部、作者和读者参考。
一、绝经激素治疗与心血管疾病
绝经对包括心血管疾病在内的女性健康的多个层面产 生负面影响，绝经后妇女体内脂肪从女性型分布转变为男 性型分布，糖耐量降低、血脂异常、血压升高、血管内皮功能 异常等。动物试验和观察性研究资料强烈支持 MHT 对心 血管系统有益，而 2002 年 7 月 WHI 的结果[1]并不支持 MHT 有利于心血管疾病的预防，相反却有不利倾向。如何解读 MHT 对 CVD 的影响?
1. 绝经激素治疗对 CVD 的一级预防试验:在早期大量 的观察性研究中，最著名的是“护士健康研究(nurses' health study, NHS)”。NHS 开始于 1976 年，当时对 121 700 例 30~ 55 岁的女护士绝经后 MHT 情况进行了调查。1985 年首次 报道了其研究结果，并于 1991、1996 及 2000 年多次报道随 访结果，提示绝经后妇女接受 MHT 者与未接受 MHT 者相 比，冠心病风险下降(约 40%)，这种保护作用在既往无心脏 病史者似乎更明显。总体来说，按年龄及主要 CVD 危险因
素进行校正后，正在接受 MHT 者主要冠状动脉疾患的相对 危 险 度(relative risk, RR)为 0.61(95%CI 0.52~0.71)。 但 长 期接受雌激素补充者获得的心脏保护作用不如短期使用者明显，使用雌激素时间不足 2 年者冠心病 RR 为 0.40(95% CI 0.21~0.80)，而使用 10 年以上者 RR 为 0.74(95% CI 0.59~ 0.91)[2-3]。
WHI 研究[1]是以 MHT 对冠心病一级预防的作用为主要 研究目的，是评价绝经后妇女长期联合应用 MHT 的疗效-危 险比为目的的大规模前瞻性随机双盲对照临床研究，该研 究在 1993—1998 年间共入选了 16 608 例 50 到 79 岁美国绝 经妇女，平均年龄 63.3 岁，曾患心肌梗死或血运重建术等的 患者不到全部病例的 3%。该试验原定随访 8 年，在平均随 访 5.2 年后，因安全问题提前终止。研究结果显示，与安慰 剂组相比，结合雌激素(CEE)0.625mg/d 和醋酸甲羟孕酮
(medroxy progesterone acetate, MPA)2.5mg/d 的冠心病和卒 中 的 RR 分 别 为 1.29(95% CI 1.02~1.82)和 1.41(95% CI 1.07~1.85),而肺栓塞的 RR 为 2.13(95% CI 1.30~3.26)，因而 在最初发表的文章中否定了既往将 MHT 作为绝经后女性 心血管疾病一级预防的概念。但随后，有大量学者对 WHI 研究进行了再分析，发现了诸多对结果产生本质影响的问 题，如WHI研究设计存在的问题(患者开始接受MHT的平 均年龄为 63 岁，多是绝经后 10 年以上女性，同时存在高失 访率和药物单一等问题)，未严格控制好MHT的适应证而 造成结论不当，鉴于此，目前公认的观点是，该研究不能作 为准确评估 CVD 的一级预防作用。
2002 年我国妇科内分泌专家组反应迅速，认为研究组 妇女的 CVD 和乳腺癌发生的风险，不能代表整个绝经后妇 女人群的疾病发生风险[4]。国际绝经协会(International Menopause Society,IMS)于 2007 年 3 月发表了关于 MHT 建 议:MHT 在围绝经期(谓之“时间窗”)开始应用并长期使用， 具有心血管保护作用[5]。
荟萃分析显示，雌激素对 CVD 的影响与 MHT 启动患者 的年龄和绝经时间有关，妇女在绝经后短期内开始进行 MHT 可以明显降低冠心病发生的风险，单独使用雌激素时 RR=0.66(95%CI 0.54~0.80)，使用雌激素加孕激素时 RR= 0.72(95%CI 0.56~0.92)。在绝经后 10 年以上开始给予治疗 的妇女中，单独使用雌激素 RR=0.87(95%CI 0.69~1.10)，使 用雌孕激素的 RR=0.90(95%CI 0.62~1.29)。在年龄>60 岁 的妇女开始使用激素替代，冠心病发生的 RR=1.07,95%CI 0.65~1.78)[6]。
2012 年丹麦骨质疏松症预防研究(Danish osteoporosis prevention study，DOPS)进一步提示在时间窗内启动 MHT 并长期应用可有效改善 CVD 结局。DOPS 是一项在丹麦进 行的多中心开放随机对照试验。纳入 45~58 岁停经 3~24 个 月或有绝经相关症状伴血卵泡刺激素(FSH)升高的有子宫 妇女，或 45~52 岁伴血 FSH 升高的无子宫妇女。该研究 MHT 研究期限长，其中随机对照部分已经长达 10 年，随诊 长达 16 年，结果显示 MHT 显著减少了上述妇女的总体死 亡，心肌梗死和充血性心力衰竭的死亡率和住院率均显著 降低，同时并不增加乳腺癌或卒中发生率[7]。
2.MHT 对 CVD 的二级预防研究:HERS [8]是一个较大的 冠心病与 MHT 的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。研究 选取了已确诊冠心病，平均年龄 66.7 岁(平均绝经 18 年)的 2 763 例绝经后妇女为研究对象。旨在研究女性冠心病患 者联合应用 CEE 0.625mg/d 和 MPA 2.5mg/d 预防心血管病 的效果。研究结果显示，虽然 MHT 对脂代谢有一定益处， 但与安慰剂组差异无统计学意义。在治疗的第一年 MHT 组主要心血管事件(非致死性心肌梗死+心血管病死亡)发 生率明显高于安慰剂组，此后两组间相对危险度呈下降趋 势，在治疗的第 3~5 年 MHT 组心血管事件发生率低于安慰 剂组。结论是冠心病患者使用 MHT 早期对病情不利，后期 可能有利。
MHT 开始的时机影响其心血管效应，即“时机假说” (timing hypothesis)或“窗口期”[9]，应用 MHT 应从绝经早期开 始，MHT 在改善绝经相关症状、提高生活质量的同时，可带 来心血管方面的益处。IMS 2016 年提出 60 岁以前的妇女 及早启动激素补充治疗可以减低 CVD 和全因死亡率。建议 年龄小于 60 岁的女性可以通过 MHT 实现 CVD 的一级预 防 [10]。即在最佳时间选择最佳方法(包括最低有效剂量)， 可使治疗的风险最小化，获益最大化，即使在绝经 10 年内 应用仍然受益[11]。
二、MHT 与乳腺癌
WHI 的数据显示，单用雌激素组使用 CEE 达 7 年不会 增加乳腺癌发生危险，甚至稍有下降。CEE 加孕激素组，即 使采用的是 MPA 这样对乳腺不利的孕激素，在治疗的最初 5~7 年内未明显增加乳腺癌风险，使用 5 年后，乳腺癌的风 险也仅有罕见级别的风险增加[1]。中国指南[12]及 2016 年英 国国家卫生与临床优化研究所指南(NICE 指南)[13]中明确指 出单用雌激素的补充治疗与乳腺癌的风险变化无明显相 关，雌激素加孕激素可能与乳腺癌的风险增加有关。目前 有限的证据表明，天然黄体酮、地屈孕酮、屈螺酮和 7-甲基 异炔诺酮(替勃龙)应具有一定的乳腺安全性，替勃龙可能 比经典的雌-孕激素治疗时乳腺癌风险低，尚需更多的数据 评估不同类型、剂量和给药途径的雌激素、孕激素和雄激素 对乳腺癌发病率的影响。MHT 可能导致乳腺癌的风险与不 良生活方式(如久坐不动、肥胖、饮酒等)导致的乳腺癌风险 相似或更低。根据目前的研究结果，可以通过优化药物组 合，使得 MHT 的乳腺癌风险最小化。
三、MHT 总体利弊关系
综合评价目前的最新研究结果，MHT 与 CVD、乳腺癌 的关系逐渐清晰，MHT 的整体利弊关系中，利大于弊的结论 十分明确。由于 2002 年 WHI 的调查者对其结果的过度解 释和误读，使更年期女性和医务工作者认为激素治疗风险 大于获益，已经损害了更年期女性的健康和幸福[14]。2017 年 WHI 后续研究结果显示，18 年的随访期间绝经后妇女中 使用激素治疗 5~7 年与全因死亡风险及心血管或癌症死 亡风险没有关联，包括 CVD 和乳腺癌的风险。WHI 后 18 年 研究历程提示，MHT 和心血管疾病风险的相关性受到诸多 因素的影响，其中，绝经年龄和 MHT 启动的时间尤为关键， 而早期 MHT 能阻止女性动脉血管脂肪斑块的形成，如果 MHT 启动时机过晚，血管动脉粥样硬化斑块已经形成，雌激素会使斑块破裂，触发血管阻塞和心脏病突发事件[15-16]。