碱基编辑技术可以像CRISPR一样对基因组进行编辑，而不良影响的可能性较小。图源：nature
最近，科研人员进行了首例基因碱基编辑疗法的临床试验，测试碱基编辑基因组方法能否安全地用于对胆固醇调节基因的DNA序列进行精确的单碱基修改。这项碱基编辑技术是一种与CRISPR Cas9系统编辑技术相似的技术，而这项技术不需要像CRISPR Cas9那样先破坏两条DNA链。
在这项研究之后，另一项碱基编辑试验将于今年晚些时候对第一个参与者进行治疗。该试验旨在治疗镰状细胞病(一种遗传性血液疾病)。这两种测试预计将在2023年报告结果，而进一步的碱基编辑治疗也正在发展，争取早日进入临床试验。
瑞士苏黎世大学研究使用基因组编辑治疗疾病的Gerald Schwank说:“非常令人兴奋的是，第一次临床试验已经开始，包括CRISPR Cas9，现在也包括碱基编辑。”
在CRISPR Cas9基因组编辑中，Cas9酶会在要编辑的位点破坏两条DNA链。细胞的dna修复过程会将dna链重新缝合在一起，但有时也会出错。这意味着每次编辑都有可能改变一系列的DNA序列。
相比之下，碱基编辑通过将Cas9蛋白与另一种酶结合，从而避免了同时切断两条DNA链，Cas9蛋白只切断了一条DNA链，而不是两条DNA链，这种酶可以通过化学方式将一个DNA字母转换成另一个DNA字母。
Cas9将碱基编辑酶引导到基因组中正确的位置;另一种酶则作用于该位点，理想情况下只产生一种编辑。这种水平的精确度激发了人们的希望，即该技术可以为基因疾病提供比CRISPR Cas9更安全、更可控的治疗方法。
自2016年首次开发碱基编辑以来，多个碱基编辑器被设计成以不同的方式改变DNA，提高了效率，降低了引入不必要的基因变化的机会。
通过碱基编辑技术，科学家可以在特定位置对DNA碱基进行编辑。
本次试验将使用碱基编辑器将DNA中的腺嘌呤碱基(a)转化为鸟嘌呤碱基(G)，这种DNA编码的蛋白质叫做PCSK9，是血液胆固醇水平的关键调节器。
马萨诸塞州剑桥市的神威治疗公司(Verve Therapeutics)开发的这种方法，旨在降低杂合子性家族性高胆固醇血症患者的功能性PCSK9的数量，这种疾病会导致高胆固醇，并可能导致心脏病。
使PCSK9丧失功能已被证明可以降低胆固醇水平并降低心脏病的风险，市场上已经出现的几种疗法可以降低PCSK9的活性。
在阿姆斯特丹大学医学中心研究肝病的皮特·博斯马说，这可能很有前途。博斯马指出，去年发表的对猕猴(Macaca fascicularis)的临床前结果表明，治疗可将PCSK9的血液水平降低81%，并降低血液胆固醇水平，但没有明显的有害副作用。
施万克和他的同事在猕猴身上进行的另一项研究也发现，这种疗法是安全的。尽管谨慎乐观，研究人员仍将观察这种疗法是否会引入任何脱靶基因变化。这些副作用的风险可能与治疗严重高胆固醇人群的好处相平衡，但研究人员需要长期的安全数据，才能确信这种治疗可以更广泛地使用。博斯马说，也许很多年后我们会知道，但暂时不会知道。
碱基编辑技术有望成为治疗心血管疾病的有效手段。
此次试验旨在直接在体内编辑细胞。该团队已经封装了编码改变DNA所需酶的碱基编辑组件信使RNA，以及一段额外的RN*片A**段，将酶引导到脂质纳米颗粒中的正确位置，类似于信使RNA COVID-19疫苗配方中使用的那些。纳米颗粒将在肝脏集中，这是pcsk9产生的关键部位。
相比之下，即将进行的镰状细胞试验将使用碱基编辑来改变从身体中取出的血液干细胞中的DNA。编辑后的细胞将被重新注入参与者体内。这项试验将由同样位于剑桥的Beam Therapeutics进行，而该公司与Verve合作开发了胆固醇碱基编辑疗法。
其他疾病的疗法也正在开发中，包括治疗血液细胞恶性增殖引起的白血病、一种称为糖原储存病罕见的代谢疾病、以及会导致失明的Stargardt氏病。其他crispr衍生的基因编辑疗法也已经准备进入临床试验。“替代性的Cas酶已经被发现可以编辑RNA而不是DNA，” 施万克说，他的实验室基本上已经从碱基编辑技术转向了一种名为“初始编辑”的技术，这种技术提供了更精确的精度。