进行性核上性麻痹 （PSP）是一种罕见的进展迅速的 神经退行性疾病 ，以身体和认知障碍为特征,症状出现后数年内死亡率极高,目前尚未有获批的治疗方法。神经病理学检查目前仍是PSP诊断的金标准，可以 显示脑干、小脑深核、基底节和皮质中存在的异常沉积的tau蛋白。

研究表明， 异常的tau （细胞外的N-末端tau），可能会在PSP、阿尔茨海默病等tau病理神经元之间传播。 gosuranemab 是一种 人源化免疫球蛋白G4P单克隆抗体， 对来自PSP和阿尔茨海默病患者的纤维状tau表现出高度亲和力。

基于此，来自英、美、德等国家多中心的一项2期临床随机对照试验（RCT）研究报道了gosuranemab对PSP患者的疗效、安全性和耐受性，以评估使用靶向N-末端tau单克隆抗体中和疗法对PSP治疗的可能性。

研究结果

表1 受试者临床基线数据

486名受试者随机分配为接受gosuranemab治疗组（n=321）或安慰剂组（n=165）。受试的两组患者临床基线数据统计如表1所示。

表2对照试验第52周结果指标的变化（ITT人群：安慰剂对照组）

gosuranemab 治疗组与安慰剂组相比 ， 调整后的主要及次要疗效结果无显著差异 。PSP生活质量量表（PSP-QoL）的z评分、调整后的平均临床总体印象变化（CGI-C）评分和调整后的平均基线变化评分如表2所示。

在所有磁共振成像（MRI）容积测量中，治疗组与基线检查时的绝对变化无差异。gosuranemab治疗后，血清和脑脊液gosuranemab浓度增加，单抗治疗组和安慰剂组脑脊液非结合N-末端tau的变化显著不同，调整后第52周的指标平均下降分别为98.11%10.96%。

表3：安全性与预后数据

gosuranemab治疗组和安慰剂组之间的预后、严重不良预后、以及死亡率接近。在对照期间，gosuranemab治疗组和安慰剂组分别有16 (4.9%) 和 8(4.9%) 例死亡。

这是一项为期52周的随机对照研究（编号NCT03068468）,评估了抗tau单克隆抗体gosuranemab治疗进行性核上性麻痹的疗效。总共有486名受试者，分为gosuranemab治疗组（n=321）或安慰剂治疗组（n=165）。

在第52周，gosuranemab治疗组和安慰剂组的次要终点之间的PSP评分调整变化未显示疗效 。gosuranemab治疗组脑脊液中未结合的N-末端tau降低98%，安慰剂组增加11%，两组之间不良事件和死亡的发生率接近。这项研究表明， N-末端tau中和不能转化为临床疗效。

尽管血清和脑脊液中的gosuranemab浓度增加，并且 在服用gosuranemab后，脑脊液中未结合的N-末端tau的浓度平均下降98% ，但分别使用安慰剂（每年10.6分）和gosuranemab治疗（每年10.4分）的PSPR在52周内测量的疾病进展与历史对照组（每年约11分）相似。

鉴于跌倒是PSP的核心临床特征，在本研究中虽然并非所有跌倒事件都是为不良事件，但基于 PSPRS数据的跌倒分析 ，并未表明治疗组之间存在差异。在这项2期临床试验研究中，52周的gosuranemab治疗并未证明针对PSP患者在主要疗效结果或任何次要疗效结果方面获益。

中脑萎缩作为PSP的标志性的病理改变 ，也是与PSPRS评分变化最相关的解剖学变化，可将PSP与其他帕金森综合征区分开来。而在第52周，中脑萎缩的进展在治疗组之间与之前研究中报道的接近，还观察到两组之间其他PSP相关脑区的萎缩率相当，进一步表明在解剖学水平上gosuranemab缺乏治疗效果。

gosuranemab在减缓PSP疾病进展方面缺乏疗效可能与以下因素有关：

• 该研究将病理不在疾病进展阶段的患者纳入研究
• gosuranemab不能使tau蛋白的中心（推测为C-末端）片段中和，这可能与tau蛋白的毒性功能增强密切相关
• 脑实质中的tau浓度不足，细胞外tau的浓度可能高于脑脊液（CSF）中的浓度；
• 临床前模型中的tau基因在细胞间传递不是人类疾病的主要致病成分，因此，这项进研究没有转化为良好的人类功效研究。

神经病理学、遗传学和临床前数据表明tau对PSP病理有显著作用 ，这些证据支持 tau作为PSP治疗靶点 的观点。早期对PSP患者进行的gosuranemab治疗研究结果令人鼓舞，但由于没有生物标记物可用于诊断早期的PSP患者，入组干预治疗患者通常已经有典型的临床症状，因此在疾病的这一阶段使用gosuranemab干预并不能使患者临床获益。

这是一项高质量的2期临床药物研究试验，选择的研究终点多且全面，表明了在平均发病时间为3年的PSP患者中，与脑脊液中N-末端tau结合的gosuranemab治疗不能转化为临床疗效。

基于上述结果， 已停止开发用于PSP和其他原发性tau病理相关疾病治疗的gosuranemab的研究，并终止了该项研究开放标签的扩展。

参考文献

Dam, T., Boxer, A.L., Golbe, L.I. et al. Safety and efficacy ofanti-tau monoclonal antibody gosuranemab in progressive supranuclearpalsy: a phase 2, randomized, placebo-controlled trial. Nat Med 27,1451–1457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01455-x.

编译作者: 原代美少女 (Brainnews创作团队)

校审: 悟空 (Brainnews编辑部)