作者：黄镜 王玺 李群
单位：国家癌症中心；北京协和医学院 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科
食管癌是我国常见的恶性肿瘤，晚期预后差，总体5 年生存率不到 30%，其中 90%以上为鳞癌。根治性手术后出现局部复发和远处转移是治疗失败的主要原因，近 75%的患者确诊时已发展为晚期或伴有远处转移。因此，寻找有效的药物控制肿瘤转移并探索综 合治疗方案是治疗的关键。晚期食管癌一线化疗大多采用含铂方案或以氟尿嘧啶为基础的方案，有效率为40%-60%。但一线治疗失败后患者的中位生存时间（OS）仅为 5-10 个月，需要积极寻找有效的新药。本文就晚期食管鳞癌最新的药物治疗进展作一评述。
单药以及联合化疗作为二线治疗
近十多年来，有多项研究探索了单药或联合化疗作为二线治疗晚期食管癌的疗效和安全性，这些研究大多同时纳入了鳞癌和腺癌，且多为单臂的II期研究或回顾性分析，随机对照研究甚少。在单药作为二线方案的选择上，伊立替康、替吉奥以及紫杉类药物（紫杉醇/多西他赛）最为常见，这些药物治疗经铂类化疗失败后的晚期食管癌的客观缓解率（ORR）为 15%~25%，中位无进展生存时间（PFS）在 2 个月左右，中位OS 在 10 个月以内，可见获益非常有限。
对于联合化疗的报道更为多见。在多西他赛基础上联合铂类药物（奈达铂/顺铂/卡铂）作为二线方案的
ORR 为 25%~30%，多西他赛联合氟尿嘧啶类药物（希罗达/替吉奥）的有效率在 25%左右，如果这三类药物同时使用（多西他赛+顺铂+5-FU）可以将 ORR 提高到 35%，但并未带来额外的生存获益，中位 OS仅为 8 个月，且 2/3 以上的患者出现 3 级以上不良事件。如果在伊立替康基础上联合多西他赛作为二线治疗，ORR 为 12.5%~33%，但耐受较差，常需要不同程度的减量。有两项II期研究探索了伊立替康联合口服希罗达或静脉泵注 5-FU 作为二线方案治疗晚期食管癌的疗效，入组腺癌的比例均在 90%以上。客观缓解率分别为 17%和 29%，中位 PFS 和 OS 约为 3个月和 6 个月。3/4 级不良反应主要为中性粒细胞减少（26%-31%）、贫血（13%-14%）、腹泻（8%-15%）和乏力（16%-31%）。
首个关于食管鳞癌二线治疗的III期随机对照研究的中期分析结果在 2016 ESMO 年会上进行了报道， 这项研究入组了既往使用含铂类或紫杉类药物失败后的食管鳞癌患者（n=102），并将伊立替康+替吉奥双周方案和单药替吉奥每三周重复做了头对头的比较，主要研究终点为 PFS。结果显示联合用药组 PFS 延长了 2 倍以上（3.9 个月 vs 1.8 个月，HR =0.56，P=0.0019），且联合用药组的 ORR 显著提高（28.3% vs 12.2%，P=0.045），最常见的 3/4 度不良事件为中性粒细胞减少，发生率为 17%，其他 3/4 级的不良事件为白细胞减少（11.3%）、血小板减少（3.8%）、贫血（3.8%）、恶心/呕吐（5.7%）、腹泻（3.8%）、乏力（3.8%）。该研究证实伊立替康联合氟尿嘧啶类药物二线治疗晚期食管鳞癌安全有效，可作为这类人群治疗的新选择。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶*制剂抑**（EGFR-TKI）作为二线治疗
EGFR-TKI 药物在食管癌二线治疗中的应用已有大型III期随机对照研究结果。一项III期、平行、随机、安慰剂对照试验（COG 研究）共纳入 450 例一线化疗失败的晚期食管癌患者（鳞癌占 24%，腺癌占 76%），按照 1：1 的比例随机分为吉非替尼治疗组（500 mg/d） 和安慰剂组。两组的 OS 差异无统计学意义（3.73 个月 vs 3.67 个月，P=0.29），但是吉非替尼组的 PFS 较安慰剂组略延长，且差异有统计学意义（1.57 个月 vs 1.17 个月，P=0.02）。最常见的 3/4 级不良反应为乏力（11% vs6%）和腹泻（6% vs 1%）。这一III期临床研究在非选择人群中 OS 没有统计学意义，但是吉非替尼治疗组显示出了较安慰剂组更长的 PFS，同时在接受吉非替尼治疗的个别患者中观察到起效迅速以及长期的疾病缓解，提示具有某种特征的患者可能是吉非替尼治疗的潜在获益人群。
基于 COG 研究的结果和提示，该团队对 EGFR 信号通路和药物治疗疗效的关系进行了深入研究，并于近期发布了结果。该研究将 COG 研究中的肿瘤标本采用免疫荧光杂交（FISH）方法检测 EGFR 基因拷贝数（CNG），并将基因扩增和高多倍体定义为 EGFR-FISH 阳性。最终可检测的有效病例为 295 例，其中EGFR-FISH 阳性比例为 20%（n=59），且在该人群中接受吉非替尼治疗的患者中位 OS 较安慰剂显著延长（HR = 0 . 59 ，P= 0 . 05），特别是在基因扩增的人群中（7.2%），OS 的获益最多（HR =0.21，P=0.006）。而在EGFR-FISH 阴性的人群中，接受吉非替尼或安慰剂治疗的中位 OS 相当（HR =0.90，P=0.46）。同时分析发现EGFR、KRAS、BRAF 以及 PIK3CA 突变与否，吉非替尼组和安慰剂组的中位 OS 均无差异。
中国医学科学院肿瘤医院报道了一项埃克替尼化疗失败后、EGFR 过表达（免疫组化+++）或 EGFR 基因扩增的 54 例晚期食管鳞癌的II期、多中心研究， 主要研究终点为独立评估的 ORR，结果显示有效率为16.7%（n=9），其中 1 例获得完全缓解（CR），疾病控制率为46.3%，中位 PFS 和 OS 分别为 52 d 和 153 d。主要不良反应为 1/2 级的皮疹和腹泻。进一步分析发现，EGFR 过表达并同时伴基因扩增的患者 ORR 进一步提高到 23.5%，且有效的 9 例患者中有 7 例为分化差的肿瘤，提示伴有 EGFR 基因扩增和肿瘤低分化的患者可能是埃克替尼治疗的潜在获益人群。
程序性死亡受体（PD-1）通路*制剂抑**作为二线治疗
以 Pembrolizumab 和Nivolumab 为代表的 PD-1 *制剂抑**已被证实对黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部鳞癌具有令人鼓舞的疗效，并被美国食品药品监督管理局批准上市。2016 年 ASCO GI 会议上介绍了日本 KYNOTE-028 研究（MK-3475）的最新进展。该Ib 期研究对 90 例标准治疗失败或不耐受的晚期食管癌患者进行了 PD-L1 表达筛选，在 83 例可评估患者中 PD-L1 阳性 37 例（44.6%）。Pembrolizumab 单药治疗剂量为10mg/kg，每 2 周重复 1 次。截至 2015 年11 月 4 日，23 例 PD-L1 阳性患者接受了治疗，其中鳞癌 17 例、腺癌 5 例、黏液腺癌1例，中位随访7.1 个月，ORR为 30%，其中PR7例，无 CR 病例，SD 2 例，PD13 例。在 7 例 PR 患者中，5 例为鳞癌，2 例为腺癌，52%的患者显示了不同程度的肿瘤缩小。4 例（17%） 患者发生了 3 级不良反应，包括食欲下降、淋巴细胞减少、肝损伤与痒疹，无治疗相关死亡和治疗中止。
一项来自日本的单臂II期研究报道了将 Nivolumab 用于经氟尿嘧啶类/铂类/紫杉类药物治疗失败或不可耐受的晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性，64 例可评估疗效。独立评估后的 ORR 为 17%，其中 1 例获得 CR，中位 PFS 和 OS 分别为 1.5 个月和 2.3 个月。最常见的 3/4 级不良反应包括 4 级呼吸困难和低钠血症（2%）、3 级肺部感染（8%）、3 级厌食（3%）、3 度血肌酐升高（3%）和 3 级脱水（3%）；严重不良反应（SAE）包括肺部感染（6%）、严重脱水（3%）、间质性肺炎（3%）等；无治疗相关死亡。中国医学科学院肿瘤医院在 2017 ASCO 年会上报道了一项抗 PD-1 抗体 SHR-1210 治疗 58 例晚期实体瘤的I期研究结果，入组患者接受了3个不同剂量的治疗：60mg、200mg 和 400mg，均每 2 周重复1 次。其中食管鳞癌 29 例，10 例评价为 PR，ORR 为34.5%。全组未观察到剂量限制性毒性，最常见的不良反应如下：毛细血管瘤（79.3%）、甲状腺功能异常（29.3%）、瘙痒（19.0%）、转氨酶升高（13.8%）、胆红素升高（12.1%）、乏力（12.1%）等，均为 1/2 级不良反应。另观察到 4 例与药物相关的 SAE，包括 3 级慢阻肺急性加重、3 级肌钙蛋白 I 升高、4 级血小板减少和 4 级中性粒细胞减少。
抗 EGFR 单抗在食管鳞癌治疗中的研究
4.1 西妥昔单抗在局部晚期食管鳞癌治疗中的研究
西妥昔单抗在局部晚期食管鳞癌治疗中的大型临床研究有两项：SOPE1 研究和 RTOG 0436 研究。
多中心II/III期随机临床试验—SOPE1 研究的结果发表在 2013 年 Lancet Oncology 杂志上，该研究共纳入 258 例局部晚期不接受手术治疗的食管癌患者（鳞癌 188 例、腺癌 65 例、未分化癌 5 例），随机分为西妥昔单抗联合同步放化疗组与单纯同步放化疗组。化疗方案为顺铂+卡培他滨，同步放疗总剂量为 50 Gy。该研究的主要终点是 6 个月时治疗未失败的患者比例（治疗未失败定义为内镜活检样本未发现残存的恶性肿瘤，或者 CT 扫描未发现放疗野以外疾病进展的证据，且患者仍存活）。结果表明：6 个月时治疗未失败的西妥昔单抗组患者比例为66.4%（79/119）， 低于单纯同步放化疗（CRT）组的 76.9%（93/121）。中位 OS 在西妥昔单抗组和单纯同步放化疗组分别为22.1 个月和 25.4 个月，2 年 OS 分别为 41.3%和 56.0%，中位 PFS 分别为 15.9 个月和 21.6 个月，即西妥昔单抗组的中位 OS、中位 PFS 均低于单纯同步放化疗组，且西妥昔单抗组的 3/4 级非血液学不良反应比单纯同步放化疗组更多。对不同病理类型的 OS 进行亚组分析显示了一致的结论：不论对鳞癌还是腺癌，西妥昔单抗组的 OS 均低于单纯同步放化疗组。因联用西妥昔单抗的治疗组 PFS 和 OS 不仅未见获益，反而减低，加之不良反应增加，该研究停止了III期临床试验。
同样，RTOG 0436III期研究报道，328 例不接受手术治疗的食管癌患者被随机分为紫杉醇/顺铂+ 放疗联合西妥昔单抗和紫杉醇/顺铂+放疗两组。具体化疗方案为顺铂 50 mg/m2+紫杉醇 25 mg/m2，q1w，共6 个周期；同步放疗总剂量为 50.4 Gy。中位随访时间为 15.4 个月，西妥昔单抗组 1 年和 2 年生存率分别为64%和 44%，单纯放化疗组的 1 年和 2 年生存率分别为65%和 42%（P=0.70），可见西妥昔单抗联合同步放化疗并无获益。两组的临床 CR（cCR）率分别为 56%（西妥昔单抗组）和 59%（单纯放化疗组）（P=0.72），对不同病理类型的 cCR 率进行亚组分析，差异均无统计学意义。该结果显示西妥昔单抗联合同步放化疗在局部晚期食管癌的治疗中并未给患者带来明显获益。
从大样本II期 SCOPE1 研究和III期 RTOG 0436 研究的结果可看出，西妥昔单抗联合同步放化疗（顺铂+卡培他滨/紫杉醇）未能给局部晚期食管癌患者带来生存获益，甚至带来更多不良反应。
4.2 西妥昔单抗在晚期转移性食管鳞癌中的研究
西妥昔单抗在晚期食管鳞癌治疗中的研究，目前均已发表I期、II期临床研究，暂无大型随机对照的III期临床研究结果发表。
Lorenzen 等完成的II期随机临床试验，对比了西妥昔单抗联合顺铂+5-FU（CET-CF）与顺铂+5-FU（CF）治疗晚期转移性食管鳞癌的疗效。入组 62 例患者，结果显示，西妥昔单抗治疗组和单纯化疗组的 ORR 分别为19%和 13%（P=0.73）、疾病控制率分别为 75%和 57%（P=0.18）、mPFS 分别为 5.9 个月和3.6 个月（P=0.21）、mOS 分别为 9.5 个月和 5.5个月（P=0.32），均为 CET-CF 组高于 CF 组，但差异无统计学意义。西妥昔单抗联合化疗在晚期转移性食管鳞癌一线治疗中的价值尚需进一步探索。
总之，晚期食管鳞癌药物治疗经过十多年的发展，大型随机对照研究所能提供的循证医学证据仍然十分有限。以伊立替康为基础的联合化疗能够显著改善既往治疗失败患者的近期疗效。而在靶向治疗的应用方面，EGFR-TKI 类药物特别是在 EGFR 基因扩增的患者中能够取得一定疗效。另外，抗 PD-1 抗体为代表的免疫治疗在晚期食管癌二线治疗中崭露头角， 已初步观察到在这类人群中令人鼓舞的疗效。因此继续寻找更加有效的新型药物，并通过患者的特征、生物标志物和相关的信号通路甄别从药物治疗中获益的人群是未来研究的重点方向。
节选自：中国癌症防治杂志 2017年10月第9卷第5期