系统性红斑狼疮(SLE)是一种多器官受累的自身免疫性疾病,狼疮性肾炎(LN)的发生与SLE患者产生的自身免疫复合物沉积在肾脏而导致肾脏病变的发生有关｡
有统计显示大约60%的SLE成年患者存在肾脏受累情况,并且25-50%的SLE患者以肾脏受累为首发症状｡Clq是机体清除凋亡细胞､免疫复合物的重要因子,在细胞凋亡也有重要作用｡
抗Clq抗体可通过抑制Clq行使清除凋亡细胞､免疫复合物功能促使肾炎发生｡越来越多的研究指出Clq和抗Clq抗体可用来预测SLE肾脏早期损伤｡
近些年来,免疫抑制药物的进展显著改善了LN的疗效和预后,许多患者达到了疾病的缓解,但仍然存在相当高的复发风险,随着雷公藤等中药的应用改善了免疫抑制药物的副作用并提高了疗效,关于LN的中医病机研宄受到重视｡
一、补体(Clq)与C1q抗体(ClqAb)及其功能
1.补体的功能
补体系统是先天性免疫和适应性免疫的重要组成部分,其三条途径包括经典途径(classicalpathway)､凝集素途径(lectinpathway,又称MBL途径)和旁路途径(alternativepathway,又称替代途径)｡
三种途径均可融合并刺激C3/C5转化酶的形成,随后共同激活并最终形成MAC,MAC可导致细胞溶解或细胞死亡,故补体系统的不适当活化会导致机体的损伤,紊乱的补体系统就会攻击自身细胞､组织,导致多种炎症反应和自身免疫性疾病｡
2.补体Clq的功能
补体C1是由一个Clq分子和两个Clr和两个Cls组成大分子蛋白复合体｡Clq是补体成分C1的一个亚基,是其最大的补体成分,是经典途径重要的启动分子｡
机体内存在多种Clq受体(ClqR),Clq与ClqR结合,调节多种免疫细胞的功能｡Clq通过识别IgG或IgM免疫复合物中抗体FC段的补体结合部位启动｡
即促进吞噬作用和抑制炎性反应,并激活补体的级联反应,清除抗原抗体复合｡近来的研宄指出Clq还可以识别凋亡细胞,通过补体依赖免疫调理途径迅速启动细胞吞噬作用,清除凋亡细胞,同时抑制炎性反应,帮助机体维持自身免疫耐受｡
3.C1q､抗C1q抗体的共同机制
正常生理情况下Clq与免疫复合物结合,启动补体活化的经典途径｡当血清中抗Clq抗体水平较高时,抗Clq抗体与Clq的胶原样区结合,影响Clq的生理功能｡
抗Clq抗体可通过抑制Clq行使清除凋亡细胞､免疫复合物功能使免疫复合物及凋亡小体清除障碍,抗原暴露,刺激机体免疫系统产生更多抗体,促使炎症发生,是导致疾病活动的重要因素。
二､C1q抗体(ClqAb)在SLE和LN中的作用机制
早在1985年唐慧一等发现近一半的急性肾小球肾炎患者血清Clq水平降低｡对其中14例患者追踪随访发现,随着病情缓解,血清Clq水平完全或接近恢复正常,如果患者病情反复发作,血清Clq和水平则C3表现出持续降低｡
随后多个研宄采用肾活检免疫组化､焚光､电镜分析,证实发生急性肾小球肾炎以及膜性肾病､狼疮性肾病等肾脏疾病时均可表现出血清Clq水平下降和Clq阳性的免疫复合物在肾组织中沉积｡
提示动态监测血清Clq水平有助于了解包括急性肾小球肾炎在内肾脏疾病发生时的补体激活状态､判断病情及预后｡近年来,人们发现Clq基因纯合缺陷患者中SLE的患病率远远高于正常人,提示Clq在SLE疾病发生､发展中起着中重要作用｡
SLE患者血清中Clq水平较正常人低,存在抗Clq自身抗体｡自1984年抗Clq抗体被提出来,发现Clq抗体与狼疮性肾炎发生及严重程度相关,可能提示狼疮性肾炎的预后｡但Clq与Clq抗体如何诱导LN发生的机制尚不清楚｡
SLE是一种病因复杂并引起多系统受累的自身免疫病,自身抗体的产生及免疫复合物在特定器官的沉积是疾病的主要特征,由于免疫复合物在肾脏沉积而形成狼疮性肾炎,Clq的缺失已被证实是增加疾病易感性最危险的因素｡
Clq与凋亡细胞表面突起小体结合促进巨噬细胞通过C3依赖或非依赖的途径捕获捕获凋亡细胞,避免细胞内的自身抗原暴露在免疫系统中｡
因此,Clq缺失导致清除垃圾的能力下降,促进机体产生了自身免疫应答｡除了过多的抗原抗体复合物激活补体系统造成Clq消耗过多,抗Clq抗体与Clq形成免疫复合物也是造成血清Clq下降的主要原因｡
免疫复合物与Clq末端球状结构域反应,而抗Clq抗体与Clq胶原样区有高亲和力,在20%-50%的SLE患者血清中出现抗Clq抗体,它与其他自身抗体的产生和低补体血症都有直接联系｡
另外Clq可以抑制IFN-a､DFN-Y等干扰素的产生,降低炎性反应,Clq的缺失则引起炎性反应的亢进,干扰素水平增加,从另一方面加重了自身免疫病的病情｡
近来Clq被认为在维持血管内皮完整性中发挥作用｡Clq与细胞外基质结合,参与内皮细胞与细胞外基质的反应,促进血管再生,并促进内皮细胞的黏附和扩散｡
Clq还有助于清除导致动脉粥样硬化的脂蛋白,因此SLE患者中Clq的缺失更容易诱发心血管疾病,内皮细胞的损伤引起血管水肿､炎症以及免疫复合物的沉积｡
有动物实验研究指出,抗Clq抗体是肾小球Cl结合免疫复合物导致肾脏损害机制的前体｡LN的发病可能与循环免疫复合物的沉积有关,抗Clq抗体与肾小球内己沉积结合Clq的免疫复合物结合造成肾脏损害,抗Clq抗体放大了致病性补体活化效应｡
三､C1q､抗C1q抗体与LN临床活动间的关系
近些年来,多数研宄发现SLE患者血清Clq水平低于正常对照及其他风湿病患对照,在活动性LN患者中Clq下降水平更明显｡越来越多的文献报道了抗Clq抗体在判断SLE活动性及LN方面的应用价值｡
例如有文献报道,30%-48%的SLE患者可检测到血清抗Clq抗体,健康人中仅3%-5%可检测到Clq抗体｡崔婵娟等—研究发现SLE患者血清Clq抗体阳性率显著高于其他自身兔疫病患者及健康者者,与Moura等对81例SLE患者进行血清Clq抗体检测,发现32例Clq抗体阳性(39.5%)的结果相似｡
更有研究发现SLE患者血清中存在低Clq､高Clq抗体,且Clq抗体与SLE病情及狼疮肾炎的发生等密切相关｡周斌等研宄发现LN患者的血清Clq浓度显著低于正常人､其他风湿性疾病患者及其他肾脏疾病患者｡
而LN患者的Clq抗体水平明显高于各对照组,且阳性率最高,为82.5%,并发现活动期患者的血清Clq抗体水平显著高于稳定期患者:而血清Clq水平则显著低于后者｡
血清Clq及Clq抗体水平可以作为评价LN患者治疗效果及病情活动性变化的指标｡还有研宄发现在LN中Clq抗体的升高具有特异性,其血清浓度与LN活动度有关｡
李力等发现Clq抗体浓度与狼疮活动指数(SLEDAI)､尿蛋白含量以及抗dSDNA抗体滴度呈正相关,Clq抗体阳性组患者的肾损害发生率明显高于Clq抗体阴性组｡
Clq抗体浓度和补体C3是影响SLE疗效的独立因素相关危险度｡另外,在儿童SLE和LN中,抗Clq抗体和Clq水平负相关,与疾病活动指数和肾损伤正相关的结论也得到了证实｡
四､C1q､抗C1q抗体与LN病理活动的关系
有研宄显示,活动期LN患者血清Clq抗体水平升高,静止期下降;血清Clq抗体水平与狼疮活动性呈正相关;Clq抗体增高的患者中,大部分经肾活检证实有增殖性肾小球病变｡
北京大学附属第一医院肾脏科对218例LN患者长期随访结果得到了与上述一致的结果,并进一步通过肾组织病理免疫荧光发现Clq与Clq抗体IgG抗体共定位于肾小球毛细血管壁和肾小球系膜区,Clq抗体与肾小球Clq的沉积具有相关性｡
Zhang等已经发现与I型狼疮肾炎患者相比,IV型狼疮肾炎患者血清Clq更低､抗Clq抗体水平更高;肾脏病理出现凋亡细胞､凋亡小体沉积患者血清Clq降低､Clq抗体升高更加明显｡
这都提示Clq､Clq抗体在狼疮肾炎中发病机制中的作用,也提示Clq抗体促进细胞凋亡､抑制凋亡细胞清除,致使这些无用之物在肾脏沉积,导致肾脏急性炎症病变发生｡
五､LN的中医病机
关于LN的发病机因分为内因和外因两方面,内因多为先天禀赋不足,导致阴阳气血失调,肝肾亏虚,阴虚内热,损伤肾脏而发病;外因多为感受外邪､饮食劳倦､七情过急､饮食不节,正气亏虚,邪毒乘机侵袭肌体,久之化热,耗气伤津而发此病｡
但对于LN的中医证型,各医家意见不一,多数医家认为,LN发病的初期或是活动期以标实为主,多以热毒和血瘀等邪盛为主要表现,临床上将其辨证为热毒壅盛型;在疾病缓解期则以正虚为主,多以肾虚和气血阴阳不足为主要表现｡
临床上又根据症状的不同将其辨证为脾肾阳虚证､肝肾阴虚证及阴虚内热证｡盛梅笑等强调了活动期阴虚内热证,缓解期脏腑气血阴阳俱虚为主,同时湿热､瘀血､水湿等作为兼证,以阴阳两虚证､浊瘀阻络辨证｡
风湿内扰是LN的重要病因病机,贯穿整个病程,是LN活动期重要的证型之一,表明风湿证本质和物质基础为免疫介导的肾脏急性炎性病变,同时作为LN的活动性指标,拟研宄C1Q及Clq抗体的相关性更能从中西医阐明LN的发病机制,而且可以为LN中医风湿证候提供客观依据｡
六､总结
综上所述,Clq除了作为补体经典激活途径的启动子激活级联反应清除抗原抗体复合物,还参与清除凋亡细胞､帮助维持血管内皮细胞的完整性,当Clq缺失､消耗过多或功能低下,会诱发肾脏损害｡
Clq胶原样区也是Clq抗体主要识别的抗原表位,由于LN患者存在低水平Clq,但存在高水平Clq抗体,Clq抗体与Clq结合,抑制其发挥正常功能,并且形成免疫复合物,在循环过程中累积､在肾脏沉积,免疫复合物又促使机体炎症产生,炎症导致更多的细胞死亡,产生更多的自身物质,导致疾病加重
但单一的生物指标并不能单独作为狼疮性肾炎病情活动的指标,需结合全身整体情况,进行个体化分析,因此进行血清Clq和Clq抗体与中医风湿证候的相关性,有助于监测LN的临床及病理活动,达到早发现､早治疗｡