据统计,2015 年全球范围内新增癌症病例 1410 万,820 万人死于癌症,预计未来 20 年新发病例数将增加 70%。由于人口老龄化、不良生活习惯、环境污染和传统手段治愈率较低等因素,我国已成为癌症发病和死亡大国。
据全国肿瘤登记中心统计显示,2015 年中国癌症新增 429.16 万例,死亡 281.42 万例。其中肺癌和胃癌高居发病和死亡前两位。由于诊断不及时和缺乏个体化的治疗方案,癌症治疗的无效率高达 75%。2015 年美国和中国相继提出精准医疗计划,攻克癌症已成为该计划的重点关注问题。
传统技术缺陷和高通量测序产业成熟加速液体活检发展
液体活检(Liquid Biopsy)于 2015 年被《MIT Technology Review》评为年度十大科技突破之一。液体活检广义上指对以血液为主的非固态生物组织进行取样和分析,是一种新兴的疾病诊断和监测工具,可应用于癌症、心脏病、产前诊断、器官移植等系列疾病。
据 Piper Jaffray预测,2026 年广义液体活检全球市场总容量约 326 亿美元,包括癌症领域 286 亿美元、无创产前诊断(NIPT)20 亿美元、器官移植 20 亿美元。
液体活检在癌症领域的应用占据超过 85%的市场份额。因此狭义的液体活检定义为针对肿瘤诊断与治疗领域,通过检测血液中的循环肿瘤细胞(Circulating tumor cells,CTC)、循环肿瘤 DNA(Circulating tumor DNA,ctDNA)和肿瘤细胞外泌体(Exosomes)等,用于实现对癌症患者的早期筛查、指导治疗方案、治疗监测和复发监控。
本篇深度报告将围绕液体活检的狭义定义,即肿瘤液体活检展开相关研究。
1、传统技术均存在痛点,液体活检有望引爆早期诊断和复发监控技术
目前传统的肿瘤早期诊断和复发监控有肿瘤标记物、医学影像学等技术。肿瘤标记物方法是测量肿瘤组织在生长过程中分泌、排出到血液中的蛋白质含量,如前列腺特异抗原(PSA)、糖类抗原(CA125)、甲胎蛋白(AFP)、绒膜促性腺激素(HCG)等。
但该方法的假阳性和假阴性的概率均较高,在怀疑患病后仍需借助如 X 光、CT、核磁和 PET 等医学影像技术确诊。
同样,医学影像学存在的问题是对肿瘤尺寸的分辨率为 0.5cm,而此时肿瘤组织中已至少包含109 个细胞。并且影像学数据无法确定肿瘤的分化程度和分型,需要进一步通过穿刺或外科手术的方式取得肿瘤组织,并以此设计药物治疗方案。
然而穿刺方法具有有创性和操作难度大等劣势,患者接受度低,同时极易加速肿瘤转移。
综上所述,传统的肿瘤诊断和治疗手段由于诊断指标灵敏度低、肿瘤的异质性和不同人间的巨大个体化差异,往往导致诊断较晚错过最佳治疗时机,或肿瘤对放化疗药物产生耐药,从而导致患者几乎无法被治愈且生存期较短。
液体活检技术仅需采集患者 5-10ml 血液,通过检测血液中 ctDNA、CTC 或外泌体的数量、遗传特性等信息,即可覆盖癌症诊断与治疗的全部领域。
虽然现阶段液体活检技术存在敏感性低、方法学要求高、解读注释难度较大和价格偏高等缺陷,但随着肿瘤细胞捕获技术和肿瘤基因组认知的发展,液体活检必将替代传统的肿瘤诊断与治疗技术。
测序技术和肿瘤基因组解读能力加强催生液体活检技术加速发展。随着高通量测序产业链上游的迅速成熟,测序服务市场将获得飞速发展。肿瘤诊断与治疗作为高通量测序产业链中下游的重要应用领域,已获得重点关注。
目前已证实肿瘤的发生发展与上千种基因相关,肿瘤基因组已发现 2000 个潜在和已知的药物靶点基因,同时有上百个肿瘤驱动基因已被确证。
目前传统肿瘤治疗方法是通过外科手术切除病灶组织,并利用病理切片分析肿瘤细胞的分型,以此制定靶向化疗药物。该方法的痛点在于用药过程中无法实时地监控肿瘤的基因突变情况,在肿瘤细胞产生耐药性时,无法继续做到“量体裁药”。
而液体活检技术则可通过实时地捕获血液中的循环肿瘤细胞,及时地发现肿瘤细胞的分型和突变情况,协助医生制定个体化的用药指导方案。
液体活检技术的发展有两大限定因素:
1.液体活检对象捕获技术;
2. 对肿瘤细胞基因组的认知程度。
液体活检的研究目标是血液中是否有 CTC、ctDNA 或外泌体,以及它们的具体突变信息。
目前对肿瘤细胞基因组的认知仅停留在基因位点突变(Single Nucleotide Variation,SNV),缺乏对区域性变异的理解,如插入(Insertion)、删除(Deletion)、拷贝数变异(CopyNumber Variation, CNV)和结构变异(Structure Variation,SV)等。
基因测序技术的发展将对癌症基因组的认知程度产生举重若轻的影响,并将为患者的个体化治疗提供更扎实的理论基础。同时,Exovita Bioscience 在研究中发现正常细胞的外泌体具备杀死癌细胞的能力,因此外泌体在细胞免疫治疗领域具有一定的潜力。
据 Piper Jaffray 测算,2026 年液体活检全球市场容量可达 286 亿美元。其中早期筛查市场容量 150 亿美元、指导治疗方案市场容量 17 亿美元、治疗监测市场容量 50 亿美元、复发监控市场容量 69 亿美元。
液体活检未来 10 年复合增长率约为 21.7%,我国市场容量超过 500 亿人民币。2016 年液体活检全球市场份额约 40 亿美元,预计 2026 年达到 286 亿美元,未来 10 年维持 21.7%的复合增长率。
我国由于人口基数大、环境污染和不良生活习惯等原因,市场前景广阔。
成熟后液体活检单价按 2000 元/次计算,我国诊断为癌症且 5 年内存活的患者人数为 749 万人,活检渗透率按 40%计算,假定每年检查 2 次,同时我国人口总数 13.68 亿,每年 15%的人参加体检,体检中渗透率按 10%计算,假定每年检查 1 次。
据此我国液体活检市场容量为 749 万*40%*2000*2+13.68 亿*15%*10%*2000*1=530.24 亿人民币,预计市场需 5-15 年成熟。
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