紫杉醇加卡铂与紫杉醇加顺铂治疗转移性或复发性宫颈癌：开放标签随机 III 期试验 JCOG0505
目的： 对于转移性或复发性宫颈癌，以顺铂为基础的化疗是标准疗法。JCOG0505 随机 III 期试验评估了基于卡铂的治疗方案的临床益处。
患者和方法： 符合条件的患者患有转移性或复发性宫颈癌，且接受过≤一种含铂治疗且既往未接受紫杉类药物治疗。患者被随机分配接受传统紫杉醇加顺铂治疗（TP；第1天24小时内紫杉醇135 mg/m(2)，第2天顺铂50 mg/m(2)，每3周重复一次）或紫杉醇加卡铂治疗（ TC；紫杉醇 175 mg/m(2) 持续 3 小时，卡铂曲线下面积第 1 天 5 mg/mL/min，每 3 周重复一次）。主要终点是总生存期（OS）。计划样本量为 250 名患者，以确认 TC 与 TP 的非劣效性，阈值风险比 (HR) 为 1.29。
结果： 2006年2月至2009年11月期间，共有253名患者入组。OS 的 HR 为 0.994（90% CI，0.79 至 1.25；分层 Cox 回归得出的非劣效性 P = 0.032）。TP 组的中位 OS 为 18.3 个月，TC 组为 17.5 个月。在既往未接受顺铂治疗的患者中，TC 组的 OS 较短（13.0 个月 vs 23.2 个月；HR，1.571；95% CI，1.06 至 2.32）。TC 发生了 1 例与治疗相关的死亡。TC 组的非住院时间比例显着延长 (P < .001)。
结论： TC 不劣于 TP，应该成为转移性或复发性宫颈癌的标准治疗选择。然而，对于未接受铂类药物治疗的患者，顺铂仍然是关键药物。
介绍
大多数患有转移性宫颈癌或放疗后局部复发的女性都是姑息化疗的候选者。从历史上看，顺铂被认为是最活跃的药物。 尽管与单用顺铂相比，顺铂联合紫杉醇没有显示出显著的总生存期 (OS) 优势，但这种组合使缓解率 (RR) 和中位无进展生存期 (PFS) 翻倍，并且具有可耐受的毒性。 其他基于顺铂的组合与顺铂加紫杉醇相比没有显示出显著的益处，顺铂加紫杉醇被认为是转移性或复发性宫颈癌患者的全球标准细胞毒性组合。然而，需要补充水分以防止顺铂肾毒性，紫杉醇应在 24 小时内给药，以减少与顺铂联合使用时的神经毒性，每个周期都需要住院治疗。
据报道，卡铂对于宫颈癌来说是一种不如顺铂有效的铂类似物，但这些药物尚未在 III 期试验中进行比较。与顺铂相比，卡铂引起的肾病较轻，恶心/呕吐较少，神经病变较少。卡铂和紫杉醇的组合允许紫杉醇给药超过 3 小时，并且卡铂不需要水合。据我们所知，在紫杉醇和卡铂治疗转移性或晚期宫颈癌的第一个多机构 II 期试验中，我们发现总体 RR 为 59%（95% CI，43 至 75），中位 PFS 为 5.3 个月，中位 OS 9.6 个月，表明该组合对于门诊治疗具有良好的疗效和可行性。
我们在此报告据我们所知的第一个 III 期试验的结果，以证明基于卡铂的方案与基于顺铂的方案相比在治疗转移性或复发性宫颈癌方面的生存率、非劣效性和临床益处。
讨论
JCOG0505 试验达到了其主要目标，证明与标准 TP 疗法相比，TC 对于无法治愈的转移性或复发性宫颈癌的 OS 具有统计学意义的非劣效性（HR，0.994；多重调整的 90% CI，0.789 至 1.253）。基于卡铂的宫颈癌化疗的临床益处影响着该疾病当前的循证临床实践。
我们研究中的患者选择标准包括非鳞状细胞癌组织学和≤一种既往含铂化疗（包括同步放化疗），因为这些患者的比例近年来稳步增长。肿瘤组织学或先前照射野外肿瘤的存在对于 OS 而言均不具有预后意义，这与其他研究的结果不同。 相比之下，我们发现对于既往未接受过铂类治疗（通常是基于顺铂的放化疗）的患者，TP 治疗效果显着，并且对于有铂类用药史的患者，TC 比 TP 更有效。因此，对于既往未接受过顺铂治疗的患者，例如具有足够肾功能的原发性 IVB 期宫颈癌患者，TP 仍然是标准治疗方案。最近的两项 III 期试验发现，既往同步放化疗与顺铂单药治疗的疗效下降有关。 这些后续治疗效果的一种解释是顺铂耐药性，这在生物学上是可能的。最近的一项 III 期试验发现非铂类组合没有优越性。因此，复发性宫颈癌需要其他与顺铂无交叉耐药性的铂类药物，卡铂可能就是其中一种药物。这一发现应该在额外的调查中进行评估。
卡铂单药治疗的疗效（RR，15% 至 28.2%；缓解持续时间，2.0 至 6.75 个月）低于顺铂单药治疗，但这些药物尚未在 III 期试验中进行比较 。相反，根据回顾性研究和我们的 II 期试验，TC 被认为是一种有效的治疗方案。在本试验和最近的研究中，应根据肾功能计算的卡铂剂量（每 3 周曲线 5 下的面积）可能导致比以前的试验更多的铂暴露（340至每 4 周400 mg/m 2 ）。 根据随机对照试验的结果， 3 小时内静脉注射 175 mg/m 2的紫杉醇剂量（TC 方案）不太可能优于 24 小时内静脉注射 135 mg/m 2 （TP 方案） 。 GOG 158 采用与 JCOG0505 相同的试验设计，也证明 TC 对于晚期卵巢癌的治疗效果并不逊色于 TP。因此，我们建议根据肾功能确定剂量的卡铂对于转移性或复发性宫颈癌的疗效与顺铂相似。这不仅对无法治愈的患者有影响，而且对因肾积水而导致肾功能下降的原发患者病例也有影响。
我们当前试验中 TP 治疗后的中位 OS（18.3 个月）与使用相同疗法的其他 III 期试验（9.7 至 14.3 个月）报告的结果相比，3 , 4 , 27 个月，而我们试验中的中位 PFS 为 6.9 个月，相似对于其他人（4.8 至 5.9 个月）因此，我们推测，与我们之前的 II 期试验相比，我们当前的试验中更多地使用进展后治疗可能会延长 OS，仅基于在日本进行的其他癌症类型的临床试验中观察到的类似结果，甚至在 GOG 研究中，尽管同步放化疗的普及率不断增加。此外，根据该领域最新的 III 期试验 (GOG 240)，贝伐珠单抗联合 TC 或 TP 可以改善预后。
考虑到之前的试验，我们研究中报告的毒性并不出人意料。 TC 与感觉神经病的较高发生率相关，但没有出现不可逆的治疗相关不良事件。两组中大约 70% 的患者完成了计划治疗，剂量耐受性良好，两种方案治疗均表现出良好的依从性。
TP 组中性粒细胞减少症和恶心/呕吐的发生率往往较高。此外，预计两个治疗组之间的患者不适不会以患者报告的生活质量评分方式进行评估。TC 方案的优点是不需要患者补水，并且允许在门诊环境中给予紫杉醇。对每种治疗方案的住院时间（代表生活质量的客观衡量标准）的检查表明，接受 TC 治疗的患者在医院的时间较短。较短的治疗时间可能会提高成本效益。TC 组中非住院期相对于计划治疗期的比例甚至可能比报道的 61.9% 还要高，因为根据日本医疗保险制度，医生可以自由决定是否需要住院接受 TC 治疗。
在我们的试验中，的非劣效性界限是根据疗效与患者在毒性和住院时间方面的负担之间的权衡确定的（通过 TC 实现了权衡），并且对应于否定中位 OS 2 个月的降低TC 与 TP 的 OS 进行比较，预计 TP 为 9 个月。因此，考虑到使用 TC 可以通过毒性较小、不方便的方法对患者进行治疗，将边际设置为 1.29 的理由被认为是充分的。 总之，据我们所知，JCOG0505 是第一个证明卡铂化疗在宫颈癌的 OS 和临床获益方面具有显着非劣效性的试验。因此，TC应该成为转移性或复发性宫颈癌的标准治疗选择。然而，对于既往未接受过以顺铂为基础的治疗的患者，例如原发性IVB期宫颈癌患者，顺铂仍然是关键药物。
Paclitaxel Plus Carboplatin Versus Paclitaxel Plus Cisplatin in Metastatic or Recurrent Cervical Cancer: The Open-Label Randomized Phase III Trial JCOG0505 - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube