本期审稿专家
周道斌 主任医师
北京协和医院血液内科主任
中华医学会血液学分会副主任委员、中华医学会血液学会北京分会主任委员，中国抗癌协会第四届血液肿瘤专业委员会淋系肿瘤学组副组长，中国免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员，中国医师协会血液科医师分会副会长。
本期解读嘉宾
橙色雨丝 荣誉版主
康复4年滤泡淋巴瘤患者
淋巴瘤之家站内首屈一指的知识达人，“雨丝专栏”撰稿人。
本期目录
一、Castleman病
二、非霍奇⾦淋巴瘤/慢淋
三、经典霍奇⾦淋巴瘤
四、PET-CT检查
快
报
一
口服沙利度胺-环磷酰胺-泼尼松
多中心Castleman病2期研究
来源：
⼝服沙利度胺-环磷酰胺-泼尼松治疗多中⼼Castleman病的2期研究
Lu Zhang, Ai-lin Zhao, Ming-hui Duan, Zhi-yuanLi, Xin-xin Cao, Jun Feng, Dao-bin Zhou, Ding-rong Zhong,David C. Fajgenbaumand Jian Li
原⽂链接：
http://www.bloodjournal.org/content/early/2019/02/12/blood-2018-11-884577?sso-checked=true
摘要：
特发性多中⼼Castleman病（iMCD）是⼀种罕见的淋巴增殖性疾病。抗白介素-6疗法中所使用的siltuximab目前尚未普及，并且对⼤约⼀半的患者来说⽆效，因此，迫切的需要找到替代的治疗⼿段。在首个不针对白介素-6信号通路的iMCD临床试验中，我们在初治的iMCD患者中尝试了沙利度胺-环磷酰胺-泼尼松（TCP）的⽅案。这项单中⼼、单臂、2期研究纳⼊了25位在2105年6月到2018年6月期间确诊的iMCD患者。TCP⽅案（沙利度胺每天100mg，持续两年；⼝服环磷酰胺每周300mg/m2，持续⼀年；泼尼松⼀周两次，每次1mg/kg，持续⼀年）治疗的时间为两年或直到治疗失败。试验的主要终点是肿瘤和症状缓解持续超过24周。12位患者（48%）达到了主要终点并且没有复发，3位患者（12%）疾病稳定，10位患者（40%）评估为治疗失败。即使把所有患者都考虑进来，在中位症状评分、白介素-6⽔平、⾎红蛋白、⾎沉、白蛋白和免疫球蛋白等指标上都有显著的改善。在所有对治疗有应答的患者中，异常指标的中位⽔平都有显著改善，全部在治疗后回到了正常⽔平。⽅案的可耐受性良好。1位患者死于肺部感染，另1位患者出现3级不良反应（皮疹）；2位患者因疾病进展⽽死亡。预计的1年⽆进展⽣存率和总⽣存率分别为60%和80%。对于初治的iMCD患者，TCP⽅案是⼀个有效和安全的⽅案，特别是当siltuximab不可获得的时候。这项研究注册在www.clinicaltrials.gov上，注册号为NCT03043105。
这是⼀项由北京协和医院⾎液科开展的临床研究，在此先对发起和参与这项研究的专家和医⽣表示感谢。
多中⼼Castleman病是⼀种罕见的淋巴增殖性疾病，介于良恶性之间，目前没有标准的治疗⽅法，⼀般参照B细胞淋巴瘤来治疗，但总体来说效果不够理想。特发性多中⼼Castelman病（iMCD）中的这个“特发性”，其实意思就是到目前为⽌我们还不知道发病的原因到底是什么，某些与HIV病毒感染相关，有些与HHV-8病毒感染相关，也有些与两者同时相关，但是，还有很多患者与这两种病毒的感染都没有关系，不过⼏乎所有的iMCD患者都存在白介素-6的失调，因此，白介素-6拮抗剂siltuximab成为了iMCD治疗的⼀个主要⼿段。但是，在临床试验中，siltuximab的有效率⼤约也只有⼀半左右，另外，这个药目前在国内还未上市，对于很多患者来说是不可及的。TCP⽅案的出现，为这部分患者提供了⼀个很好的解决⽅案，首先它是全⼝服的，非常⽅便；其次价格低廉，不存在因资⾦受限⽽不可⾏的问题；第三，有效率不低，也在⼀半左右；最后，在安全性上没有什么问题，绝⼤多数患者都可以耐受。应该说，这是⼀项很有临床意义的研究。
快
报
二
伊布替尼联合纳武单抗
治疗复发非霍奇金淋巴瘤/慢淋
来源：
伊布替尼联合纳武单抗治疗复发的非霍奇⾦淋巴瘤或慢性淋巴细胞白⾎病的安全性和有效性：⼀项1/2a期研究
Anas Younes, MD，Joshua Brody, MD，Cecilia Carpio, MD，Armando Lopez Guillermo,MD，Prof Dina Ben-Yehuda, MD，ProfBurhan Ferhanoglu, MD，et al.
原⽂链接：
https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(18)30217-5/fulltext
背景：
预临床研究显示伊布替尼与免疫点*制剂抑**之间存在抗肿瘤的协同效应。此项研究旨在分析伊布替尼联合纳武单抗治疗复发或难治的B细胞恶性疾病的安全性和有效性。
方法：
我们在澳⼤利亚、西班牙、⼟耳其和美国的21所医院中开展了⼀项分为两个阶段的开放式的1/2a期临床研究。研究的第⼀阶段（剂量爬坡）的首要终点是评估每日⼝服伊布替尼（420mg或560mg）联合静脉滴注纳武单抗（每两周⼀次，每次3mg/kg）的安全性，以便为2期试验中复发难治的⾼风险慢性淋巴细胞白⾎病/小细胞淋巴瘤（17p或11q缺失）、滤泡性淋巴瘤和弥漫⼤B细胞淋巴瘤的推荐使用剂量提供依据。剂量优化采用了改良的毒性概率区间设计。研究的第⼆阶段（扩展阶段）的首要终点是在四个队列中初步的确定有效性：复发难治的⾼风险慢性淋巴细胞白⾎病/小细胞淋巴瘤（17p或11q缺失），滤泡性淋巴瘤，弥漫⼤B细胞淋巴瘤和Richter转化淋巴瘤。所有⾄少接受了⼀次治疗的参加者都被包括在初步分析中，并按照疾病类型分在不同的队列中。此项研究注册在ClinicalTrials.gov上，注册号为NCT02329847。研究还在进⾏中。
结果：
从2015年3月12日到2017年4月11日期间，有144位患者参与了这项研究。有3位患者在接受治疗之前就死亡了，因此，共有141位患者被纳⼊到分析中，其中14位患者参与了研究的第⼀阶段，127位患者参与了第⼆阶段。弥漫⼤B细胞淋巴瘤队列中在420mg剂量下出现了1例剂量限制性毒性反应（3度⾼胆红素⾎症），5天后得以恢复。伊布替尼和纳武单抗的组合在⾼风险慢性淋巴细胞白⾎病/小细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，弥漫⼤B细胞淋巴瘤，和Richter转化淋巴瘤中的总缓解率分别为61%（22/36），33%（13/40），36%（16/45）和65%（13/20）。最常见的各级别的不良反应是腹泻（33%），中性粒减少（31%），乏⼒（26%）。8%（11/141）的患者出现不良反应并死亡，其中没有1例是药物引起的。最常见的3-4度不良反应是中性粒减少（28%）和贫⾎（23%）。3-4度中性粒减少的发⽣率在弥漫⼤B细胞淋巴瘤的18%到慢性淋巴瘤细胞白⾎病/小细胞淋巴瘤的53%之间，3-4度贫⾎的发⽣率在滤泡性淋巴瘤的13%到Richter转化淋巴瘤的35%之间。最常见的严重的不良反应包括贫⾎（4%）和肺炎（4%）。最常见的免疫相关不良反应是皮疹（8%）和转氨酶上升（2%）。
结论：
伊布替尼与纳武单抗联合在慢性淋巴细胞白⾎病/小细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤和弥漫⼤B细胞淋巴瘤上显示出与单药伊布替尼相似的可接受的安全性和初步的有效性。在Richter转化淋巴瘤中的临床应答率看起来很有希望，支持做进⼀步的临床研究。
伊布替尼和PD-1单抗都可以用于复发难治的B细胞淋巴瘤，⽽且，根据预临床研究，两者之间存在⼀定的协同效应。然⽽，根据这项初步研究，这个组合在⼏个常见的B细胞淋巴瘤类型中的效果非常⼀般，并不比伊布替尼单药更好。但是，其中也有⼀个亮点，那就是Richter转化淋巴瘤。我们都知道，慢淋出现Richter转化后，预后非常差，中位⽣存期不到1年，⽽且绝⼤多数情况下对化疗耐药。在这项研究中，伊布替尼联合纳武单抗在Richter转化淋巴瘤中获得了65%的总缓解率，甚⾄⾼于在未发⽣Richter转化的慢淋中的总缓解率，⽽且，10%的患者是完全缓解，这完全超出了预期。其它⼀些研究发现，PD-1单抗在未发⽣Ritchter转化的慢淋中⼏乎没有什么效果，那么，是不是Richter转化所带来的肿瘤细胞的⽣物学特性的改变，使得原本⽆效的PD-1单抗，在伊布替尼的协同下，反⽽能够充分的发挥作用了呢？这个问题确实值得进⼀步的研究。
快
报
三
经典霍奇金淋巴瘤自体移植后
PD-1进行巩固
来源：
经典霍奇⾦淋巴瘤在自体⼲细胞移植后用Pembrolizumab进⾏PD-1阻断
Philippe Armand, Yi-Bin Chen, Robert A Redd, RobinM Joyce, Jad Bsat, Erin Jeter, Reid W Merryman,Kimberly C Coleman, Parastoo B.Dahi, Yago Nieto, Ann S. LaCasce, David C. Fisher, Samuel Y. Ng, Oreofe OOdejide, Arnold S. Freedman, Austin I Kim, Jennifer L. Crombie, Caron A.Jacobson, Eric D. Jacobsen,Jeffrey L. Wong, Sanjay S Patel, Jerome Ritz, ScottJ. Rodig, Margaret A Shipp and Alex F. Herrera
原⽂链接：
http://www.bloodjournal.org/content/early/2019/04/04/blood.2019000215?ssochecked=true
摘要：
自体⼲细胞移植（ASCT）目前是对挽救性化疗有应答的复发难治经典霍奇⾦(RRcHL)的标准治疗⼿段。然⽽，ASCT后复发仍然是治疗失败的常见原因，这样的患者预后很差。鉴于cHL对PD-1阻断非常敏感，ASCT后用PD-1阻断进⾏巩固，或者可以改善患者的结局。为此，我们开展了⼀项多队列的2期研究，对RR cHL患者在ASCT后用pembrolizumab进⾏巩固治疗，假想可以把ASCT后18个月的⽆进展⽣存率（PFS）从60%提⾼到80%。在ASCT出院后21天内，每三周⼀次pembrolizumab，每次静脉滴注200mg，⼀共做⼋个周期。30位患者参加了这项研究。中位年龄是33岁，90%按照临床标准被评估为⾼危患者。77%的患者完成了全部的8个周期。毒性可控，30%的患者经历了⾄少⼀次3级或更⾼的不良反应事件，40%的患者经历了⾄少⼀次1-2级或更⾼的免疫相关不良反应事件。到第12个月时，有2位患者在完全缓解中失访。对于28位可评估患者，18个月的PFS为82%，达到了研究的主要终点。18个月的总⽣存率是100%。结论是：对RR cHL患者在ASCT后成功的用pembrolizumab进⾏了巩固治疗，在⾼风险队列中获得了很好的PFS，支持今后在随机研究中进⼀步探索这个治疗策略。此项研究已在clinicaltrials.gov (NCT02362997)注册。
在AETHERA III期研究中，自体⼲细胞移植后用Brentuximab vedotin维持治疗被证明可以改善⾼风险经典霍奇⾦淋巴瘤患者的预后，因此被写进指南，成为了标准治疗⼿段。然⽽，Brentuximab vedotin到目前为⽌还未在国内上市，⽽且该药价格极为昂贵，即使将来上市后可及性也不会太好，因此，提⾼这部分患者的PFS是⼀个亟待解决的问题。此项研究探索了用PD-1单抗做维持治疗的可⾏性，初步结果令⼈满意，如果将来随机对照的III期试验能够进⼀步的证实其有效性和安全性，那么，考虑到PD-1单抗在国内的价格很有竞争⼒，预计很多患者将可以从中获益，这项2期研究为此奠定了⼀个很好的基础。
快
报
四
治疗结束时的PET-CT+确诊时AMC
判断弥漫大B细胞淋巴瘤的预后
来源：
综合考虑确诊时单核细胞绝对值和结疗时FDG-PET-CT来提⾼弥漫⼤B细胞淋巴瘤的预后判断准确性
Raffaella Marcheselli, Antonella Franceschetto,Stefano Sacchi, Alessia Bari, Ilana Levy, Patrizia Pizzichini,Daniela Prosperi,Rosaria D’Apollo, Lucia Massi,Alessandra Casolo, Samantha Pozzi, Luigi Marcheselli,Tamar Tadmor, NapoleonePrandini & Maria Christina Cox
原⽂链接：
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10428194.2018.1564049
摘要：
众所周知，⼀部分弥漫⼤B细胞淋巴瘤患者，尽管在治疗结束时的PET-CT（EOT-PET-CT）评估中获得了阴性的结果，但是仍然会复发，⽽⼀部分摄取值阳性的患者却能够维持长期的⽆事件⽣存（EFS）。我们对从2007年到2015年期间在意⼤利和以⾊列的连续200例初治弥漫⼤B细胞淋巴瘤做了回顾性的研究。我们发现，EOT-PET-CT阴性并且外周⾎单核细胞绝对值（AMC）⼤于630/mmc的患者的3年EFS是72%，⽽AMC≤ 630/mmc的患者的EFS是84%。此外，EOT-PET-CT阳性并且AMC > 630/mmc的患者的3年EFS只有8%，⽽AMC≤ 630/mmc的患者的EFS则是38%。因此，看起来如果把疗效评估的⾦标准EOT-PET-CT与⼀个既简单又便宜的指标，例如确诊时的AMC结合起来，可以进⼀步提⾼弥漫⼤B细胞淋巴瘤预后评估的准确性。这个简单的⽅法可以为所有治疗淋巴瘤的临床医⽣提供帮助。
弥漫⼤B细胞淋巴瘤是中⾼侵袭性淋巴瘤，初治的时候，务必追究完全（代谢）缓解。然⽽，在临床实践中，⼀部分完全代谢缓解的患者会出现复发，⽽另外有少部分患者，尽管结疗时的PET-CT不是阴性，却能够获得了长期的⽆事件⽣存。所以，尽管结疗时的PET-CT被当成是“⾦标准”，但是仍然不能够非常准确的预测复发的风险。结疗时PET阳性的患者，如果做⼀个穿刺活检的话，有可能会发现⾼摄取的部位不过是坏死的肿瘤组织⽽已，并没有残余的肿瘤细胞存在，⽽PET阴性的患者，也有可能是因为残余的肿瘤细胞数量较少，未能被PET-CT发现，并没有完全的被消灭。
⼀直以来，⼈们都在试图找到提⾼预后判断准确性的⼿段。比如说，有的专家建议用治疗前的“肿瘤代谢容积”（tumor metabolic volume，TMV) 来辅助结疗时的PET-CT。但是，TMV的计算涉及到比较复杂的公式，⽽且也没有公认的标准，所以在临床上的可操作性不强。另外⼀些专家，则建议通过治疗前外周⾎的某些指标来辅助判断，比如说单核细胞绝对值（AMC），淋巴细胞绝对值（ALC）或中性粒绝对值/淋巴细胞绝对值比（N/L ratio）等。上面所引述的研究，就是采用了治疗前外周⾎的AMC来帮助进⾏风险分层以增强结疗时PET-CT的预后意义。
正常情况下，外周⾎AMC应该在200-1000/mmc之间，这项研究所确定的阈值，即630/mmc，其实是在正常范围之内的，但是，这项研究发现，如果外周⾎的单核细胞计数处于正常⾼限，同时结疗时PET-CT阳性，那么这对预后的影响是非常⼤的，这样的患者绝⼤多数都复发了。这给我们带来了⼀个提示：假定某位⼤B患者，结疗时PET-CT不是很⼲净，Deauville评分是⼀个边界性的3分，但是淋巴结尺⼨已经恢复正常，以前，对于这样的患者，可能就选择观察了，他也许会复发，也许摄取值会持续降低⽽最终证明是被治愈了，究竟会是哪种情况，我们⽆从预测。现在，则可以看⼀下他在治疗前的⾎常规，如果AMC⼤于630/mmc，那么，这位患者的复发风险很⼤，仅仅完成常规化疗恐怕是不够的，可能需要考虑⼀些巩固治疗的⼿段。
为什么看上去与淋巴瘤似乎没有什么关系的外周⾎AMC会影响到⼤B患者的预后呢？到目前为⽌，其中的机制还没有完全搞清楚。据推测，应该还是与肿瘤微环境相关。肿瘤微环境中有两类细胞，即MDSC（myeloid-derived suppressorcells，髓系来源的抑制性细胞）和TAM（tumor-associated macrophages，肿瘤相关巨噬细胞），是免疫抑制性的肿瘤微环境的始作俑者，其数量与预后负相关。有不完全的证据表明，这两类细胞在肿瘤微环境中的数量，与外周⾎中AMC有⼀定关系。
不管怎么说，⼀份非常简单的⾎常规，就可以帮助⼤B患者进⾏预后判断，这项研究的意义就在于此。
文章转载自淋巴瘤之家微信公众号