2019年4月，国内最权威的临床肿瘤学会——中国临床肿瘤学会（CSCO）召开了乳腺癌年会，并发布了《CSCO乳腺癌诊疗指南（2019版）》。
今天我们就重点锁定下HER2阳性的乳腺癌治疗。
依据2019年1月国家癌症中心最新发布的《2019年中国最新癌症报告》显示，乳腺癌占女性发病的首位，每年发病约30.4万人，而乳腺癌中HER-2阳性乳腺癌占乳腺癌总数的20%~30%。
01. HER2阳性有何针对性的药物？
目前国内已上市的抗HER-2靶向药物包括：
- 曲妥珠单抗（trastuzumab）
- 帕妥珠单抗（pertuzumab）
- 拉帕替尼
- 吡咯替尼
以及国内还未上市：
- 曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)
- 来那替尼等
这些药物的出现，让HER-2阳性患者的预后得到了极大的改善。
02. 用药时机
一般来说，HER2阳性的乳腺癌患者无论是早、中、晚期，都需要配合HER2靶向药物的治疗。
但对于早期患者，手术前用（新辅助治疗）或手术后用（辅助治疗）；对于晚期不适用手术的患者，一线使用还是二线使用，2019年的CSCO诊疗指南又有什么更新呢？
这篇文章中，我们将从新辅助、辅助、晚期三个角度来看。
①新辅助化疗
新辅助，是相对于辅助治疗的一种说法，简单来说就是指在手术（局部治疗）之前进行的化疗。
2019版指南对术前新辅助治疗的条件依旧是：
1）肿块较大（＞5cm）（若肿物>3cm，应综合其他危险因素选择是否进行药物治疗）；
2）腋窝淋巴结转移；
3）HER2阳性；
4）有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。
其中大部分中国专家认同，仅以分型——HER2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应＞2cm。
而对于术前新辅助治疗的用药方案，指南上是这么说的：
我们可以看到指南上有两个维度：
- I级推荐/II级/III级推荐；
- 小括号内的1A/1B/2B等
这又代表了什么呢？
首先1A/1B/2A指的是证据级别，包括样本量是否够大、是否为随机对照、是否为荟萃分析（诸多大型对同课题研究的综合分析统计），1A为、1B为高水平证据，CSCO专家共识度分别为＞80%，60-80%。2A为稍低水平证据，临床研究对照数据。
而I级/II级/IIII级，属于专家推荐级别：分为I级/II级/IIII级/反对/不推荐这4种推荐等级：
- I级推荐，包括IA类和部分2A类。主要是可即性好的普适性诊治措施，基本为国家医保所收录。
- II及推荐，包括IB类和部分2A类证据。在国际或国内已有随机对照的多中心研究提供的高级别证据，①但是可即性或效价比低，②已超出平民经济承受能力；③对于获益明显但价格昂贵的措施，以肿瘤治疗价值为主要考虑因素，也可能归为此类。
在2019年指南中，我们可以看到曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向为基础的紫杉类药物联合化疗证据级别由之前的1B升为1A（下图）。
该提升来源于NeoSphere研究，证实曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛的联合使病理完全缓解（pCR）率显著提高，bpCR乳房病理缓解率（45.8% vs 29%，P=0.0141），tpCR总病理缓解率(39.3% vs 21.5%)。
5年随访数据显示曲帕双靶可以带来无进展生存（PFS）的获益（86% vs 81%）。无论是PFS，还是DFS（无病生存期），联合双靶向新辅助治疗都优于其他组别。
在随后进行的针对亚洲人群的Ⅲ期临床试验PEONY (NCT02586025)结果显示，曲双靶组合的tpCR VS 曲妥珠单抗单靶组显著提高17.5%（39.3% vs 21.8% , P=0.0014），安全性结果也符合既往已知的安全性数据。
②辅助治疗
HER2阳性乳腺癌辅助治疗中，有高危因素的患者，即N1（同侧腋窝淋巴结转移）及以上或T2（肿瘤最大径介于2-5cm）及以上合并其他危险因素），原先的推荐是：“双靶向治疗（如帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗）”现在更新为AC-TH+P方案。
此项更新是基于APHINITY研究结果，使用含曲妥珠单抗的方案VS 使用含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的双靶向治疗方案能够降低19%的iDFS事件（HR=0.81；95%CI，0.66~1.0；P=0.045），其中淋巴结阳性患者和激素受体阴性患者获益最多。
APHINITY研究共计入组558例中国患者，结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗方案可以使中国整体患者人群复发或死亡风险降低31%；而淋巴结阳性或激素受体阴性的高危人群，复发或死亡风险分别降低35%和45%。因此对于有高复发风险的患者，可以使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶向治疗。
值得注意的是，指南进一步说明，经过大量的临床研究证实，短疗程曲妥珠单抗（9周或6个月疗法）并不能达到与1年标准疗法同样的疗效。尽管PERSPHONE研究验证了6个月疗法在某些特定人群中可能获益，但专家认为目前尚无法精准确定最佳的获益人群，因此HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗标准的疗程仍推荐1年。
③晚期治疗
在晚期HER2乳腺癌的一线治疗中，TH+P（多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）的曲帕双靶方案证据级别由1B升为1A（下图）。
CLEOPATRA研究证实，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗，可以显著延长PFS和OS。
中位随访50个月的结果显示，双靶向联合方案治疗的患者mOS达到56.5个月（95%CI，49.3~未达到），而曲妥珠单抗+多西他赛组mOS则为34.7个月（95%CI，31.2~39.4），HR=0.55；95%CI，0.45~0.67；P<0.001。
目前国际上HER2阳性晚期乳腺癌标准一线治疗为帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶向联合多西他赛。
帕妥珠单抗已经在国内上市，这部分HER2阳性晚期乳腺癌一线可选择帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案。
同时指南也指出了经曲妥珠单抗治疗后可以再使用曲妥珠单抗治疗的患者人群：
- 新辅助治疗有效；
- 辅助治疗结束一年以后复发；
- 晚期治疗有效后停药。
另外，在二线治疗中， T-DM1证据级别由1B提升为1A。
T-DM1于2013年获美国FDA批准上市，目前还未在国内上市。用于既往曲妥珠单抗和紫杉醇单药或联合治疗进展或耐药的HER2阳性转移性乳腺癌，其目前是国际上标准的抗HER2二线治疗方案。
该推荐基于EMILIA研究结果：研究入组了980例既往紫杉类和曲妥珠单抗治疗进展的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1组 VS 拉帕替尼+卡培他滨对照组的客观缓解率分别为43.6%和30.8%（P=0.0002），中位PFS分别为9.6个月和6.4个月（HR=0.65，P<0.0001），中位OS分别为30.9个月和25.1个月（HR=0.68，P＜0.0001），均有显著差异。
指南中原先“拉帕替尼+其他化疗药（如长春瑞滨）”更改为“TKI+其他化疗药（如长春瑞滨）”、新增了“吡咯替尼联合卡培他滨”。
总结：
在以上三个维度的总结中，无论是新辅助、辅助还是晚期的治疗， 帕妥珠+曲妥珠双靶向 组合的篇幅占了大阪，一方面因为证据级别不断上升，另一方面帕妥珠单抗去年年底在国内上市，应该让不少患者和家属都跃跃欲试。苦于刚上市的昂贵价格，期待该药的赠药政策和医保谈判。
HER2阳性乳腺癌的治疗相对凶险，但有了更多药物的加持，期待未来的预后更加美好！
参考资料：
- 《CSCO乳腺癌诊疗指南（2019版）》