HeberNasvac 是一款由古巴哈瓦那基因工程和生物技术中心 (CIGB) 研发用于慢性乙型肝炎治疗的治疗性乙肝疫苗，该款疫苗由重组 HBV 表面抗原和核心抗原（100 µg HBsAg 和100 µg HBcAg）组成，在临床前和临床试验中表现出优异的免疫原性和安全性，目前 HeberNasvac 处在获得批准上市后的Phase IV 期临床研究阶段。
古巴哈瓦那基因工程和生物技术中心（CIGB）研究人员在古巴多个试验中心进行了一项析因设计（factorial design）、随机、安慰剂对照、双盲 phase II 期临床试验，旨在评估 HeberNasvac 对慢性乙型肝炎患者的病毒载量 (VL)、HBeAg 到抗-HBeAg 血清转换以及定量 HBsAg 和抗-HBsAg 水平等变量进行评估，并对两种不同免疫程序（皮下注射+鼻内注射与单纯皮下注射）和两种不同免疫间隔（每 14 天一次和每 7 天一次）进行对比，以使目前使用的免疫程序和免疫间隔获得优化，研究进行至少48周的随访观察。
研究招募了 29 名 HBsAg 阳性未接受其他治疗超过 6 个月、HBV 水平≥104 copies/mL 慢乙肝患者作为受试对象。受试者被随机分配到四个治疗组（TG）和一个安慰剂对照组（PG）。揭盲后各组样本数为 N = 6（G I）、N = 5（G II-IV）和 N = 8（G V）。各组免疫接种方案如下：
G I：第一周期 IN 接种 5 次，每次间隔14天（HeberNasvac）；第二周期同时 IN/SC 接种5 次，每次间隔14天（HeberNasvac）
G II ：第一周期 IN 接种 10 次，每次间隔 7 天（HeberNasvac）；第二周期同时 IN/SC 接种 10 次，每次间隔7天（HeberNasvac）
G III：第一周期 IN 接种 5 次，每次间隔14天（安慰剂）；第二周期 SC 接种 5 次，每次间隔 14 天（HeberNasvac）
G IV：第一周期 IN 接种 10 次，每次间隔 7 天（安慰剂）；第二周期 SC 接种 10 次，每次间隔 7 天（HeberNasvac）
G V（安慰剂）：第一周期 IN 接种 10 次，每次间隔 7 天；第二周期同时 IN/SC 接种 10 次，每次间隔7天
注：笔者对原文的接种方案可能理解有误，故附上原文以供参考
研究结果
各组受试者基线情况见表
治疗和未治疗患者的病毒学和血清学反应
41.2% 的治疗患者 qHBsAg 水平降低了 1 Log 以上（基线时可检测到 HBsAg 值的患者），而在非治疗组中，1/8（12.5%）名患者的 qHBsAg 水平降低了 1 Log 以上。只有接种疫苗的患者在随访结束时检测不到 qHBsAg 值。
接种疫苗的患者病毒学应答（HBV DNA ）更好（但不显著），10/21( 47.6%) 的患者在随访结束时检测不到 HBV DNA，而未接种疫苗的患者为 2/8( 25%)。
只有在接受治疗的患者中才能检测到 HBsAg 抗体（抗 HBsAg 血清学反应）。与抗-HBsAg 血清学阴性的患者相比，随访结束时有抗-HBsAg 血清学反应的患者的 qHBsAg 值下降幅度更大（平均变化 1.12 Log [ng/mL]）。抗-HBsAg血清阴性患者的qHBsAg水平也有所下降，但并不显著（平均变化0.62 Log[ng/mL]）。抗 HBsAg 反应对 HBV DNA 下降的影响未被检测到。在有抗-HBsAg反应和没有抗-HBsAg反应的两个亚组中，HBV DNA都有非常显著的下降。
本研究中的 HBeAg（+）患者样本在参与分析的 29 位患者中减少到 11 位。共有 9 人接受了治疗，2 人仍未接受治疗。在 9 名接受疫苗治疗的患者中，有 4 人（44.4%）实现了 HBeAg 血清学转换。未接受治疗组的 2 名 HBeAg (+) 患者无一血清学转换。
治疗组间患者的病毒学和血清学反应
在第一组和第二组中，48 周随访后病毒载量与基线相比显著下降。其余各组的平均 HBV DNA 水平均无明显下降。总的来说，与安慰剂组的患者（25%）相比，使用 HeberNasvac（GI-IV）治疗的患者，其降低幅度低于基线值 2Log 的频率更高（分别为 66.7%、80%、60% 和 40%）。在第五组（安慰剂组）中，8 名患者中有 2 名（25%）的病毒载量下降，这两名患者的病毒载量都下降到检测不到的水平。
在研究了各组随访结束时与基线水平之间 qHBsAg 平均值的变化后，未发现明显差异。9 名患者*共中**有 4 人血清转换为抗 HBeAg，同时 HBeAg 阴转。仅在疫苗接种者中检测到 HBeAg 反应。具体而言，通过 IN/SC 途径（G I 或 G II）免疫的患者中检测到 HBeAg 血清学转换。
按因素分组的病毒学反应
对所有因素组合的 HBV DNA 水平进行分析后发现，所有组合中 HBV DNA 下降 >2Logs 的患者比例都有显著增加；然而，G I + G II 组（通过 IN/SC 途径免疫的患者）和 G I + G III 组（每 14 天免疫一次）的病毒载量与免疫前（W0）值相比有非常显著的下降。
与仅通过 SC 途径接种疫苗的患者（G III + G IV）相比，通过 IN/SC 途径接种疫苗的组别（G I + G II）中 HBV DNA 下降≥2Log 的患者比例更高，但差异不显著（分别为 72.7% vs 50.0%）。当 IN/SC 组（G I + G II）与安慰剂组进行比较时，发现有明显差异，而 G III + IV 与 G V 组则无明显差异。
按因素分组血清学反应
在因子组 G I + G II 和 G III + G IV 中，HBsAg 水平与初始水平相比显著下降。在考虑给药频率（每 7 天或 14 天）的第二个因子分析中，GⅠ+GⅢ 组（每 14 天）的 HBsAg 水平与初始水平相比明显下降。与基线值相比，G I + G III 组（每 14 天一次）的 HBsAg 水平明显下降。
综上，研究认为在超过 48 周的无治疗随访后，HeberNasvac 治疗组患者的抗病毒和血清学反应优于安慰剂组。因子分析结果表明，结合 IN 免疫途径和 14 天免疫期的免疫计划可产生更强的抗病毒和血清反应。这些结果支持使用 HeberNasvac 的 IN 免疫计划，并支持开发更强的 IN 专用配方。此外，目前正在进行长期随访，以探索组织学变量和所有变量的进展情况，从而发现晚期应答者。
来源：肝脏时间（HeparSpace）