草酸（oxalate）是一种二元酸，来源于肝脏的正常代谢和肠道对食物的吸收。

肝脏中乙醛酸合成的草酸贡献了60%-80%的血浆草酸。 富含草酸的膳食来源包括绿叶蔬菜、坚果、茶和富含维生素C的水果，平均每天草酸摄入量约为80-130毫克。正常情况下，只有5%至15%的膳食草酸被吸收，其余草酸与肠道中的钙结合在粪便中被排出。

同时草酸在肠道中可被肠道细菌(产甲酸草酸杆菌等)降解。 草酸主要在肾脏通过肾小球滤过和肾小管分泌排出，它可以自由通过肾小球滤过并被肾小管重吸收与分泌。当SLC26转运蛋白表达时，大部分肾脏的草酸处理发生在近端小管。

在哺乳动物肾脏中，SLC26A6是主要的顶端氯化物/草酸交换转运体， 可主动将草酸转运到尿液中，SLC26A1是基底侧硫酸盐/草酸转运体，将草酸转运至上皮细胞内，协助SLC26A6对尿草酸分泌。

慢性肾脏病（chronickidneydisease,CKD）是一种严重危害全球公共健康，同时是明显增加患者及社会经济负担的慢性疾病， 在世界各国患病率都较高并呈上升趋势，据一项流行病学数据调查显示，中国约有10.8%的成人患有CKD。

引起CKD的原因多种多样，其中糖尿病肾病、高血压肾病、梗阻性肾病、肾小球肾炎等最为常见。 据研究表明，CKD也存在病原学的地理差异，华北地区的糖尿病肾病比例较高，而以四川为代表的南方地区梗阻性肾病比例较高，其中多伴有肾结石。

其中草酸钙(calciumoxalate，CaOx)结石为最常见的类型。 肾功能正常时，遗传及非遗传性因素导致草酸在肝脏产生过多或者肠道吸收过多，可导致血浆草酸和尿草酸水平同时升高，高水平的草酸可导致肾脏的损伤。

当肾功能异常时，一方面肾脏滤过和重吸收草酸的能力也随之异常， 另外一方面可能引起肠道吸收草酸的能力变化，血浆草酸水平可增加，同时尿草酸水平也可能随着肾功能恶化而增加，进一步加剧肾脏损伤。

最近在一项3123名慢性肾功能不全队列参与者的大型流行病学研究中，Waikar等人发现尿草酸与eGFR呈负相关(r=-0.13, P <0.001)。 尿草酸排泄与CKD进展和ESRD风险较高相关，与最低五分之一组的参与者相比，尿草酸最高五分之一组的参与者CKD进展风险增加33%， ESRD风险增加45%。

一项纳入德国1826例慢性肾病的研究发现，POx与eGFR呈负相关（第一组中位数:50.3,IQR40.7-60.9,第四组中位数:40.6,IQR32.1-52.8, P <0.0001）， 上述研究表明血浆及尿草酸水平与CKD患者肾功能水平密切相关。

在喂食高草酸饮食的小鼠中，可重现的CKD表型伴高血压、高钾血症、代谢性酸中毒、贫血和高磷血症等并发症， 并且这些动物的肾脏组织病理学特征包括间质纤维化、肾小管损伤和炎症。因此草酸与CKD密切相关。

同时需要引起我们注意的是过多的草酸可以导致草酸盐肾病(oxalatenephropathy,ON)，其是一种代谢性疾病， 可导致泌尿系结石、血尿、肾脏钙化等，导致急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）或者CKD，甚至发展为终末期肾脏病（end-stagekidneydisease，ESKD）。

近年来，人们对于草酸的代谢的研究更加深入，并逐渐开始意识到因为诊断需要结合临床、影像学、血液生化、肾组织活检， 由于医生不熟悉疾病和缺乏可以证实疾病的肾活检结果，且大多数证据来自个别病例报告。

草酸盐肾病的诊断往往是具有挑战性的，其患病率可能被低估。 因此本文将着重对与CKD密切相关的草酸盐肾病的相关研究进展进行阐述，进一步指导临床。

草酸导致肾损伤机制

CaOx晶体可在肾小管腔内沉积，引起梗阻，直接导致肾损伤。同时也可沉积在肾实质， 这些CaOx晶体也可能导致弥漫性肾钙化(肾钙质沉着)和结石(肾结石)的形成。NLRP3炎症小体的过度活化与多种人类重大疾病的发生密切相关。

越来越多的研究表明草酸可激活NLRP3炎性小体从而导致肾脏损伤。 CaOx晶体可与胞膜上的Toll样受体4（Toll-likereceptors4，TLR4）结合以上调NLRP3、pro-IL-1β的mRNA转录水平。

同时接受启动信号后，NLRP3炎症小体会通过病原相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMPs)或损伤相关分子模式(damage-associatedmolecularpatterns,DAMPs)等多种因素而被激活。

从而促进炎症细胞因子白细胞介素1β(IL-1β)和IL-18的成熟和释放，引发炎症细胞死亡（细胞焦亡）。 草酸诱导的炎症小体激活在肾病中的重要性已在慢性肾损伤的小鼠模型中得到证实。Mulay等研究表明，草酸诱导的小管细胞损伤和NLRP3激动剂的释放激活了NLRP3炎性小体。

此外，在长期喂食高草酸饮食的小鼠模型中出现了NLRP3炎症小体激活增加和肾小管中围绕草酸钙晶体沉积的肾组织间质炎症反应。 通过长期膳食草酸负荷的小鼠模型，Knauf等发现NLRP3介导的炎症在草酸诱导的CKD中起作用。

喂食高可溶性草酸饲料的小鼠出现肾小管内晶体沉积、小管间质损伤和炎症，并在30天内死于进行性肾衰竭。 此外，研究发现草酸还可以通过诱导肾小管上皮细胞自噬、凋亡和线粒体损伤，并激活ERS/ROS/NF-κB通路从而介导肾脏损伤。

因此，草酸可以通过多种机制介导肾脏的损伤，并且在既往动物试验中都得以验证。 高水平草酸导致的草酸盐肾病，其是一种潜在的毁损性疾病，特征是草酸钙晶体沉积在肾实质，导致肾小管损伤、间质纤维化和AKI或者CKD，接下来我们将着重介绍草酸盐肾病的具体情况。

草酸盐肾病

草酸盐肾病可分为原发性草酸盐肾病及继发性草酸盐肾病，原发性草酸盐肾病是由遗传性乙醛酸代谢障碍导致肝脏草酸过剩， 继发性草酸盐肾病是由草酸或草酸前体摄入量增加，肠道草酸利用率增加，肠道草酸降解降低，草酸渗透性增加等引起的草酸增多导致肾损伤。

草酸盐肾病通常被定义为: (1)进行性肾脏损伤；(2)与小管损伤和间质性肾炎相关的草酸盐晶体沉积；(3)排除其他原因的肾病(血管和/或糖尿病相关肾病除外)。 理想情况下，还应进一步确定草酸盐肾病的原因。

原发性草酸盐肾病

原发性草酸盐肾病分为I型、II型和III型， 分别是由丙氨酸乙醛酸转氨酶（AGXT）、乙醛酸还原酶（GRHPR）和4-羟基-2-氧戊二酸醛缩酶（HOGA1）的突变引起的罕见的乙醛酸代谢相关常染色体隐性遗传疾病。

乙醛酸代谢异常导致肝脏产生过多的草酸，随后在包括肾脏在内的各种器官中积累。 大量肾结石和/或肾实质草酸钙沉积可造成肾功能损伤和影响肾脏对草酸的清除。当GFR进一步下降时，血浆草酸可进一步升高，草酸可沉积于骨骼、肾脏、皮肤、视网膜、心血管和中枢神经系统。

这种严重的情况被称为全身性草酸中毒。原发性草酸盐肾病I型是最常见和最严重的类型，占所有病例的70-80%， 是由于肝脏过氧化物酶体中酶AGT的缺乏，AGT可以催化乙醛酸转化为甘氨酸，在原发性草酸盐肾病I型中AGT的缺乏使乙醛酸被过多的氧化为草酸。

其通常在30岁前出现肾衰竭， 然而，在一些患者中，这种情况直到成年后才被诊断出来，偶尔或复发性肾结石通常是早期唯一的临床表现。 原发性草酸盐肾病II型是一种相对温和的变异，由胞质中乙醛酸还原酶(GRHPR)缺乏引起。

乙醛酸在乙醛酸还原酶的作用下转化为乙醇酸，该酶缺乏可导致乙醛酸增多进而导致草酸生成增多。 原发性草酸盐肾病III型相对少见，近年来才被人们所认识，患者表现出正常的AGT和GRHPR酶活性。

它是由于肝脏线粒体中酶HOGA的突变，HOGA催化羟脯氨酸分解代谢的最后一步，将4-羟基-2-氧戊二酸(HOG)转化为乙醛酸和*酮丙**酸。 已有研究表明，HOG抑制GRHPR活性，在原发性草酸盐肾病III型中HOGA缺乏导致HOG增多，从而抑制GRHPR活性，使得乙醛酸代谢紊乱，草酸生成过多。

原发性草酸盐肾病II型及III型一般相对较轻，但II型患者可出现复发性肾结石引起的CKD。及时诊断原发性草酸盐肾病对疾病治疗至关重要。 不幸的是，由于原发性草酸肾病I型患者症状的全身性和疾病表达的异质性。

至少35%的患者直到发生晚期肾衰竭或肾移植早期失败后才被诊断出来，且原发性草酸盐肾病患者在进行同种异体肾移植后容易出现疾病复发。 对于II型和III型患者，这个数字甚至可能更高，这是基于长期缺乏显著症状和终末期肾病的风险较低所致。

因此，对于患有肾结石或肾钙质沉着症的儿童和复发性草酸钙结石的成人，应系统地考虑原发性草酸盐肾病的可能性。 原发性草酸盐肾病患者尿草酸排泄量通常>100mg/24h，高于继发性草酸盐肾病患者。

在儿童中，可以使用尿中草酸与肌酐比值的特定年龄参考范围协助诊断。测量血浆草酸水平可能对CKD患者诊断有帮助， 因为原发性草酸盐肾病患者血浆草酸水平远远高于其他病因所导致的CKD的血浆草酸水平，但原发性高草酸尿症的明确诊断是通过分子基因检测实现的。

继发性草酸盐肾病

继发性草酸盐肾病更为常见，通常是饮食草酸摄入量增加、肠道草酸利用率增加、肠道草酸降解降低或结肠草酸渗透性增加等的结果。 继发性草酸肾病的诊断往往是具有挑战性且被低估的，这可能是因为临床医生不熟悉疾病和缺乏肾活检结果。

肠源性草酸盐肾病

导致继发性草酸盐肾病最常见的原因是肠源性高草酸尿症，其定义是在脂肪吸收不良或脂肪流失的情况下发生的高草酸尿症。 正常情况下，钙离子在肠内与草酸结合形成不溶性草酸钙，随粪便排出体外。

在脂肪吸收不良的状态下，钙被游离脂肪酸结合，无法与草酸结合，导致更多的可溶性草酸被肠道吸收。 并且研究表明，游离脂肪酸和胆盐也可能直接增加结肠对草酸盐的通透性。这种情况常见于各种原因引起的脂肪吸收不良。

如胰腺疾病、Roux-en-Y吻合术后、短肠病、克罗恩病、奥利司他的使用等。 每日尿草酸排泄量介于健康个体和原发性草酸肾病患者之间，约为44-70mg/24h。

饮食源性草酸盐肾病

直接摄入草酸含量高的食物中的或者摄入草酸前体增多也可以导致草酸盐肾病。 草酸存在于各种绿叶蔬菜和水果中，草酸含量高的食物有绿叶蔬菜、茶、坚果、巧克力和大黄等。必须指出的是，每种食品的草酸含量范围很广。

根据当地条件和食物制备方法的不同，草酸含量可能会有很大差异。 特别是在禁食状态下，当大量摄入草酸时，更多的游离草酸可被吸收到循环中，循环中的游离草酸被肾脏滤过，沉淀成草酸钙晶体，

介导肾损伤。草酸的直接前体包括维生素C(抗坏血酸)，乙二醇等，过量摄入或接触会导致草酸盐肾病。 其中维生素C摄入过多是导致草酸盐肾病的一个常见的原因。维生素C更可能是草酸的生物可利用来源，因为食物中的草酸会与钙混合，限制了草酸的吸收。

此外，许多人服用维生素C，有时剂量非常大，最近其也被用作治疗感染、发热状态或伤口愈合等情况。 临床医生应注意过量摄入维生素C可引起高草酸尿症。虽然最初认为饮食中草酸对尿草酸排泄的贡献只有10-20%，但现在的研究估计饮食中的草酸对尿草酸的贡献甚至高达50%。然而，饮食因素在日常询问中往往容易被忽略，因此这需要引起我们重视。

草酸盐肾病的病理表现

肾活检显示不同程度的急性肾小管坏死、间质性肾炎及慢性损伤。 此外，相当一部分患者有肾小球改变，特别是肾小球硬化，与糖尿病相关或无关。

偏振光显微镜下表现为草酸钙晶体沉积和肾小管间质损伤，草酸钙晶体沉积常见于皮质的近端和远端小管。 它们沉积在小管腔、小管上皮细胞中，较少沉积在间质中。与此同时，在其他原因的肾损害患者的小管中可能会发现稀缺的草酸钙晶体，特别是当GFR降低时。

急性过饱和、快速晶体形成、直接或间接肾上皮细胞毒性、炎症驱动细胞坏死是晶体沉积的特征。既往动物及人类的多个研究均表明草酸是CKD发展或进展的重要危险因素。 草酸可以通过多种机制介导肾脏损伤，同时肾功能下降会进一步影响血浆及尿草酸水平。

血浆过多的草酸会导致草酸盐肾病，一种可能被低估的潜在毁损性疾病，是CKD及终末期肾脏病的常见病因之一。其分为原发性及继发性草酸盐肾病，病因各有不同，但共同特点都有血浆草酸明显升高伴有肾脏草酸钙晶体的沉积和肾小管间质的损伤。早期识别病因及尽早采取干预措施十分重要，需要结合病史、症状、疾病体征、影像学和遗传学结果，以确定草酸盐肾病的病因。且目前在疾病治疗方面开展了许多研究并取得了很大的进展。