2020年4月15~21日是第26个全国肿瘤防治宣传周，今年宣传周的主题是“癌症防治共同行动”，旨在倡导政府、社会、个人积极行动起来，人人参与、人人尽力、人人享有，打造健康支持性环境广泛开展防癌科普宣传，提高全社会癌症防治意识和能力，有效遏制癌症带来的社会危害，切实降低癌症疾病负担。

小细胞肺癌尽管占比小，约占所有新发肺癌的15%，但其恶性程度高，进展快，治疗方法相对少，只有规范治疗是治愈癌症的基本保障。希望本次策划，阐述小细胞肺癌规范治疗，能帮助更多的患者获得信心，走出泥潭，早日康复！

小细胞肺癌

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种高侵袭性肿瘤，生长迅速，易早期发生远处转移。吸烟是与SCLC相关的最常见的危险因素。

一般认为小细胞肺癌起源于支气管粘膜或腺上皮内的 Kulchitsky 细胞（嗜银细胞），属 APUD 瘤。也有人认为其起源于支气管粘膜上皮中可向神经内分泌分化的干细胞。小细胞肺癌多发生于肺中央部，生长迅速，转移较早。光镜下，癌细胞小而呈短梭形或淋巴细胞样，胞浆少，形似裸核。癌细胞密集成群排列，由结缔组织加以分隔，有时癌细胞围绕小血管排列成团。电镜观察超微结构，瘤细胞胞浆中含有典型的轴样神经内分泌颗粒，但颗粒的量多少不等，并证明和 5 -HT 及 ACTH 有关。

肺癌有两种主要形式：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），通常来说，NSCLC 更常见，其预后也比 SCLC 好。与 SCLC 相关的癌细胞比较小，并且肿瘤进展相对较快，这使得SCLC在早期检测和诊断中具有很强的挑战性。

小细胞肺癌临床诊断包括：详细的病史和仔细体格检查；胸部影像学检查CT；腹部CT检查（包括肝脏、胰腺、肾上腺等）；头颅MRI检查；骨扫描。或者全身PET/CT检查，颅脑MRI检查。

小细胞肺癌从治疗角度出发，分为局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）。

• 局限期：病变局限于一侧胸腔，可以被单一放射野包围。
• 广泛期：病变超过一侧胸腔，胸膜、心包侵犯，或血行转移。

（对侧纵膈和同侧锁骨上区淋巴结转移视为局限期病变。对侧肺门和对侧锁骨上区淋巴结转移视为广泛期病变。广泛期小细胞肺癌血行转移器官为对侧肺组织，肝脏，肾上腺，脑骨等。）

小细胞肺癌从诊断角度出发，按IASLC第八版肺癌TNM分期。

小细胞肺癌规范治疗

1、规范治疗重要性

回顾SCLC的诊治发展历史，从1993年同步放化疗被证实可改善SCLC患者生存，到1999年PCI被证实可显著降低局限期SCLC脑转移风险，再到21世纪手术治疗SCLC地位的重新确立，使得小细胞肺癌的诊疗越加的规范。

规范化治疗是长期临床治疗工作的科学总结，根据癌症种类和疾病分期来决定综合治疗方案，是治愈癌症的基本保障。

规范治疗，通俗地说，就是正规医院，科班医生（专家）为主，在NCCN指南和中国原发性肺癌诊疗规范指导下，细节微调，制定符合患者自身实际的方案。

2、SCLC 的分期治疗模式（来源：《中国原发性肺癌诊疗规范》2018版）

SCLC 的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会（The Veterans Adiministration Lung Study Group’s，VALG）的二期分期法，主要基于放疗在小细胞肺癌治疗中的重要地位。

AJCC TNM 分期系统适用于选出适合外科手术的 T1～2N0 期患者。临床研究应当首先使用 TNM 分期系统，因其能精确地评估预后和指导治疗。

1.T1～2N0 局限期 SCLC

系统分期检查后提示无纵隔淋巴结转移的 T1～2N0 局限期 SCLC 推荐：手术+辅助化疗（EP 方案或 EC 方案，4~6个周期）。如系统分期检查仍无法明确是否有纵隔淋巴结转移，可行纵隔镜、超声内镜或病理检查手段以排除潜在的纵隔淋巴结转移，术后 N1 和 N2 的患者推荐辅助放疗。术后推荐行预防性脑照射。

2.超出 T1～2N0 的局限期 SCLC

化、放疗联合，达到疾病控制（完全缓解或部分缓解）者，推荐行 PCI。

（1）ECOG PS 0～2 分：优先选择同步化放疗；如患者无法耐受同步放化疗，序贯化放疗也是可行的选择。

（2）SCLC 所致的 ECOG PS 3～4 分：应充分综合考虑各种因素，谨慎选择治疗方案，可考虑单药化疗或减量联合的化疗方案。如果治疗后 ECOG PS 评分能达到 2 分以下，可考虑给予序贯放疗，如果 ECOG PS 评分仍无法恢复至 2 分以下，则根据具体情况决定是否采用胸部放疗。

（3）非肿瘤所致的 ECOG PS 3～4 分：原则上给予最佳支持治疗。

3.广泛期 SCLC

ECOG PS 0～2 及 SCLC 所致 ECOG PS 3~4 的患者应采取化疗为主的综合治疗。一线推荐 EP 方案或 EC方案、IP 方案、IC 方案化疗 4~6 个周期，非肿瘤所致的ECOG PS 3~4 患者给予最佳支持治疗。

（1）无局部症状、无脑转移的患者：一线化疗达到 CR/PR 的患者需经放疗评估，才可行胸部姑息放疗。初始治疗有效后复查无脑转移的患者，有PCI治疗推荐机会。

（2）有局部症状的患者：应在一线化疗的基础上择期对有症状的情况进行局部治疗，如伴上腔静脉综合征或阻塞性肺不张或脊髓压迫的患者可择期给予局部放疗；伴骨转移的患者经评估除择期的局部姑息外照射外，必要时还可对有骨折高危的部位进行局部骨科固定。初始治疗有效后复查无脑转移的患者，有PCI治疗推荐机会。

（3）伴脑转移的患者：除一线全身化疗外，还推荐进行全脑放疗。初始治疗达到完全缓解或部分缓解的患者可行胸部放疗。如果肿瘤体积较小（直径＜4cm），或颅内寡转移，或为全脑放疗后复发的转移灶，瘤灶位置较深，患者一般情况差，无法耐受常规放疗或手术的患者可选用立体定向放射治疗（SRT/SRS）。

（4）复发/耐药进展 SCLC 患者的后续治疗：一线化疗后复发或进展者推荐进入临床试验。3~6 个月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、紫杉醇单药化疗或Nivolumab 单药/联合 Ipilimumab 免疫治疗。三线治疗国内有安罗替尼推荐。6 个月后疾病复发者可选择初始治疗方案。

3、美国国家综合癌症网络（NCCN）2020 v3版增加/修订之后的系统治疗方案

4、正确看待小细胞肺癌规范治疗建议

（1）首先要辩证地看待化放疗。化放疗，不完美，问题多，但对小细胞肺癌来说，目前还没有更好的（有效性、性价比）方法可以替代，所以，小细胞肺癌患者应积极配合放化疗治疗。作为患者家属，要做的就是积极配合，做好后勤工作，调理营养饮食，并做好病人的心理疏导，积极地心理暗示，让患者克服恐惧，树立信心。

（2）规范治疗（放化疗结合）过程中，在身体耐受情况下，力求进程紧凑，难受是很难免的，拖拖拉拉就可能把好米做成了夹生饭。化放疗过程中，大多医院都会上提升免疫力的辅助药，像胸腺法新，胸腺五肽，香菇多糖这类的，基本够用了，不建议在这个过程中再上中药，增加肝肾的代谢负担。

（3）大疗程结束后（一般4-6次化疗，并根据分期接入放疗），评估，不管是完全缓解（CR），还是部分缓解（PR），只要是稳定，就进入空窗期，免疫力重建。这期间，营养均衡饮食，适当扶正（可以中药，也可以中成药），适当的锻炼(气功，散步都可)，并保持愉悦心情。坚决改掉患病前的一些坏习惯，比如戒烟、控酒，远离二手烟等。

（4）稳定了，不代表癌症治愈了，定期复查非常的重要。肺癌治疗后都需要定期复查。复查目的在于疗效的监测，早期发现肿瘤的复发和转移。检查以影像检查为主。对于早、中期肺癌经包括外科手术的综合治疗后，一般主张治疗后 2年内每 3 月复查 1 次，2 年至 5 年内每半年复查 1 次，5 年后每 1 年复查 1 次。

小细胞肺癌治疗展望

一直以来，小细胞肺癌主要采用化疗和放疗结合的综合治疗手段。但即便小细胞肺癌对化疗敏感，但绝大部分患者极易发生耐药且复发率高，后期治疗效果一般。近年来，随着肿瘤免疫治疗的兴起，免疫治疗或能成为小细胞肺癌患者的希望！

目前为止，已有4款PD-1/PD-L1*制剂抑**获批用于SCLC的治疗中。这也意味着近20年来使用基于铂类化疗作为标准疗法之后，小细胞肺癌迎来了免疫治疗时代。

1、Opdivo（nivolumab）

这是首款获批用于小细胞肺癌的PD-1/PD-L1免疫治疗药物，nivolumab（纳武利尤单抗）于2018年8月，作为二线以后的疗法获批用于“接受铂类联合化疗和至少一种其它疗法后疾病进展的SCLC患者”。

该适应症的获批依据为基于CheckMate032研究中SCLC队列的结果，结果显示，在可评估的109例患者中有13例有效（ORR为12%），其中一例患者有完全的反应CR，12例患者有部分反应PR，反应持续时间中位数为17.9个月，从3个月到42.1个月不等。在总生存期方面，该药未能显著延长总生存期（OS）。

2、Keytruda（pembrolizumab）

pembrolizumab（帕博利珠单抗）于2019年6月，该药获批用于“接受受铂类联合化疗和至少一种其它疗法后疾病进展的SCLC患者”。该适应症的获批主要是基于一项名为KEYNOTE-158的II期临床试验和KEYNOTE-28的Ib期临床试验的研究结果。

两项临床试验的汇总结果显示K药的ORR达到19.3%，2例患者达到完全缓解（CR），14例患者达到部分缓解（PR）。在得到缓解的患者中，65%的患者缓解持续时间超过18个月。

在III期临床试验KEYNOTE-604研究中，pembrolizumab联合化疗（依托泊苷+铂类药物）治疗ES-SCLC，与化疗相比，该治疗方案无进展生存期（PFS）显著提高，pembrolizumab联用化疗可将疾病进展或死亡风险降低25%，但总生存期（OS）未能达到统计学意义上的改善。

3、Tecentriq（atezolizumab）

atezolizumab（阿替利珠单抗），于2019年3月，与化疗联用获批用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，获批依据为IMpower133的研究结果。

在2018年世界肺癌大会（WCLC）上公布了IMpower133的研究结果，显示阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC患者，PFS及OS均取得了阳性结果。

IMpower133是一项III期双盲、随机对照研究，研究中纳入403例患者，分别给予阿替利珠单抗+EC方案（依托泊苷+卡铂）4个周期诱导化疗，序贯阿替利珠单抗维持治疗（201例）或EC方案+安慰剂治疗（202例），序贯安慰剂维持治疗，直至疾病进展或失去临床获益。主要研究终点为OS和PFS。

结果显示，阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷与安慰剂+卡铂+依托泊苷相比，延长了中位PFS（5.2个月 vs 4.3个月）和中位OS（12.3个月 vs 10.3个月），12个月OS率分别为51.7% vs 38.2%，阿替利珠单抗组可降低30%死亡风险。

阿替利珠单抗对疾病的控制时间较对照组更长，可以说该项研究打破了ES-SCLC传统化疗作为一线治疗的格局，这是免疫治疗在小细胞肺癌治疗中里程碑式的进展。阿替利珠单抗2020年2月23日已在中国获批一线联合EC方案化疗治疗广泛期SCLC。

4、Imfinzi（Durvalumab）

2020年3月30日，Imfinzi（Durvalumab，度伐利尤单抗，商品名：英飞凡）获美国FDA批准，与化疗联用（联合依托泊苷+顺铂/卡铂）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。

该适应症的获批是基于一项全球多中心III期随机开放标签的对照研究CASPIAN研究的结果，该项研究纳入了未经治的ES-SCLC患者，随机分为三组（Durvalumab+化疗组、单纯化疗组和Durvalumab+Tremelimumab（CTLA-4*制剂抑**）+化疗组），主要研究终点为OS、次要终点包括PFS、ORR等。

在2019年WCLC大会上公布了CASPIAN的研究结果，在ES-SCLC的一线治疗上，相较于化疗组，Durvalumab+化疗组将中位OS延长了2.7个月（13个月 vs 10.3个月），降低死亡风险27%。1年生存率为53.7% vs 39.8%，18个月生存率为33.9% vs 24.7%。其ORR较单纯化疗组高出10.3%（67.9% vs 57.6%）。

另外，在2019年的ESMO ASIA上报道了其亚组数据，研究结果显示，Durvalumab+化疗组在亚洲人群中的中位OS高达14.8个月（化疗为11.9个月），1年生存率高出14.2%（Durvalumab+化疗组 vs 单纯化疗组：63.7% vs 49.5%）。基于CASPIAN的研究结果，新版SCLC的NCCN指南也将Durvalumab+化疗列为首选治疗方案。

目前，Durvalumab用于小细胞肺癌适应症已在美国获批，据悉，预计2020年下半年Durvalumab将在中国递交用于一线治疗ES-SCLC的上市申请。

从目前已上市的PD-1/PD-L1*制剂抑**来看，肿瘤免疫疗法在小细胞肺癌中的应用值得期待，免疫治疗打破了多年来小细胞肺癌以传统化疗作为标准治疗方案的格局，一定程度上为患者带来了更长的生存期。除了PD-1/PD-L1*制剂抑**外，在小细胞肺癌领域中，还有更多新型的疗法或药物在研发中，据药明康德，这些药物有RNA聚合酶II*制剂抑**Lurbinectedin目前正在接受美国FDA的审评，CDK4/6*制剂抑**Trilaciclib也递交申请中，另外，还有很多处于3期在研中。

（来源：药明康德）

参考资料

1.https://www.medicalnewstoday.com/articles/316466

2.卫健委：《原发性肺癌诊疗规范》（2018版）

3.NCCN clinical practice guidelines in Oncology:Small Cell Lung Cancer（2020.V2）

4.药明康德：Nature子刊综述：小细胞肺癌的治疗现状与未来