宫颈癌是我国常见的妇科恶性肿瘤，是全世界女性癌症死亡的第四大原因。2020年全球宫颈癌新发病例60多万，死亡病例20多万 ；我国宫颈癌新发人数与死亡病例数分别为11.1万和5.9万。
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尽管高危型人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和宫颈癌筛查的普及，但仍有半数以上宫颈癌患者在确诊时已为晚期。晚期、复发或转移性宫颈癌治疗手段有限，5年生存率仅为16.8%。
近年来，免疫检查点*制剂抑**在多个癌种中取得新的突破，其中包括宫颈癌。基于KEYNOTE-158临床试验，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准程序性细胞死亡受体-1（PD-1）*制剂抑**帕博利珠单抗（pembrolizumab）用于程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）阳性的晚期难治性宫颈癌的二线治疗。本文结合华中科技大学附属协和医院李贵玲教授在2021年CSCO大会上的主题演讲，盘点免疫治疗在复发或转移性宫颈癌研究进展。
PD-1/PD-L1在宫颈癌中的表达机制
众所周知，宫颈癌的发生发展和HPV持续感染有密切关系。既往有研究证实了HPV感染与PD-L1表达之间的相关性。PD-L1表达在宫颈上皮内瘤变和宫颈鳞状细胞癌中显著增加，明显高于正常宫颈组织。
PD-1是一种重要的免疫抑制分子，主要表达于人T细胞等免疫细胞表面，PD-L1/L2（程序性死亡配体1/2）是PD-1的配体，在许多类型细胞中表达，包括肿瘤细胞。在机体正常情况下,PD-L1/L2和T细胞表面PD-1的结合会抑制T细胞的活化和增殖，维持机体内的自我免疫耐受。而肿瘤细胞表面也表达PD-L1，通过PD-1/PD-L1信号通路减弱了T细胞介导的细胞毒性，发生免疫逃逸和促进肿瘤细胞的增殖。因此，PD-1*制剂抑**或PD-L1*制剂抑**可阻断PD-1和PD-L1的结合, 帮助效应T细胞活化而*伤杀**肿瘤细胞。
PD-1*制剂抑**治疗在宫颈癌中的应用
目前，宫颈癌的免疫治疗主要方式是单药疗法，客观缓解率（ORR）在10%~30%，帕博利珠单抗的ORR为17%，疾病控制率(DCR)为30%，而纳武单抗（Nivolumab）的ORR达20.8%，DCR为70.8% ，更多试验结果见表1。
总体来说，免疫治疗单药治疗有效率低，业界也开始尝试联合疗法，以期达到更高的反应率，这些研究的联合方式主要采取的是已有的治疗手段（如：免疫、放疗、化疗或靶向治疗等）。
(1) 双免联合治疗 双免疫疗法，最具代表性的是纳武单抗和伊匹单抗的“O+Y”组合。这是目前唯一一款获得了FDA批准上市的双免疫联合方案，该组合也开创了双免疫治疗的先河。不同的免疫疗法会存在互补的作用，同时还能抑制两个免疫检查点，从而进一步提升免疫治疗的效果，获得更高的缓解率和更长的无进展生存期（PFS）。
(2) PD-1*制剂抑**联合化疗 化疗可引起肿瘤细胞的凋亡，释放肿瘤特异性抗原，被巨噬细胞识别跟吞噬，大大提高抗原提呈能力，更好地激活T细胞。因此，化疗联合免疫检查点*制剂抑**化疗，不仅有助于激活免疫系统，而且还可能减少化疗剂量，减轻不良反应。这种组合正在宫颈癌中进行评估。
(3) PD-1*制剂抑**联合放疗 放疗诱导细胞凋亡，释放肿瘤抗原，有利于特异性T细胞的识别，可在受照射的肿瘤中启动相关的免疫反应，并且放疗辐射区域以外的转移灶随着局部放射区域肿瘤缩小而自动缩小甚至消失（称为远隔效应）。大多数学者认为，这是放疗激活了人机体的免疫功能所造成的临床现象。因此，将放疗和免疫治疗联合可以提高机体的抗肿瘤免疫。
(4) PD-1*制剂抑**联合靶向治疗 血管异常是大多数实体瘤的特征，肿瘤新生血管生成在肿瘤的发生发展、侵袭、转移中起着重要作用。抗血管生成药物是靶向治疗中的一大类药物，可以使肿瘤血管正常化和发生重塑，改善肿瘤微环境的缺氧状态并促进淋巴细胞浸润。联合免疫检查点*制剂抑**，可以进一步增强抗肿瘤效果。抗血管靶向药物与免疫检查点*制剂抑**的联合已经被证明具有很好的协同作用。
免疫相关不良反应的应对措施
免疫疗法虽然取得长足的进展，然而，免疫治疗激活免疫系统的同时也可导致自身免疫耐受性的破坏，产生独特的炎症性毒性，称为免疫相关不良反应。
免疫相关不良反应全身均可出现，多见于皮肤、消化道、肝、肺、内分泌等器官，如皮肤瘙痒、皮疹、恶心、腹泻、肝功能异常、肺炎、甲状腺功能减退等，也可见于神经、心血管系统、血液系统、风湿性疾病等。
免疫抑制与免疫激活示意图
大多数免疫相关不良反应倾向于轻度且自限性的。也有一些严重毒副反应影响免疫治疗的疗效或需要中止治疗，严重者甚至导致患者死亡。
免疫相关不良反应发生时间不确定，主要发生时间窗为4-12周，从早期发生（第1周）至延迟事件（急性肾损伤最长26周），绝大多数事件发生在前2个月，延迟事件包括风湿性疾病、糖尿病、严重皮肤反应和甲状腺功能异常。
目前，已发布了多项免疫相关不良反应管理指南，措施包括中断/停止治疗、使用免疫*制剂抑**（如全身性皮质类固醇）等。已探索多种免疫相关不良反应预测标志物，但仍无明确有效的标志物，及早识别以及密切关注患者的不良反应，及时进行药物调整仍是目前的重点。
免疫疗法在宫颈癌中的未来展望
近几年来，免疫疗法在治疗复发或转移性宫颈癌中已经取得了突破性的进展，但如何恰当使用对于临床医生仍然是一个挑战。
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- 目前为止PD-1/PD-L1*制剂抑**仅包括复发转移性宫颈癌患者，是否可以在宫颈癌的早期阶段施用？因有研究已经发现，肺癌早期使用PD-1*制剂抑**，效果更佳，已经有新辅助治疗以及辅助治疗开展了PD-1*制剂抑**的研究，并取得了不错的结果。
- 如何选择合适的化疗药物，靶向药物，以及放疗等联合治疗模式来增加免疫治疗的疗效，以及如何减少或处理免疫检查点*制剂抑**单药或联合治疗带来的毒副反应也是未来的研究重点。
- 针对不同免疫疗法筛选获益人群的生物标志物，也将是未来一个重点研究方向。为了理解和解决这些问题，需要更加深入研究抗肿瘤靶点及相关药物，以及积极开展新型免疫检查点*制剂抑**临床研究，将会给我们带来更多的启示。
作者：黄美清 整理
来源：健康界肿瘤频道