文|墨归客

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前言

过渡金属催化的C-H键*能官**化反应已经成为有机合成领域中备受关注的研究方向，其中，1,2,3-*唑三**基团作为一种重要的*能官**团，具有广泛的应用潜力。

在Ackermann研究小组的工作中，他们成功地开发了一种易得的双齿N-[(1-烷基-1H-1,2,3-*唑三**-4-基)甲基]脲辅基，该辅基通过铜(I)-催化的1,3-偶极Huisgen环加成反应以模块化的方式得到。

合成起始材料

通过对苄溴化物（121）的叠氮化反应，随后又通过1,3-二极反应和多次叠氮化反应，得到了叠氮化物（125），产率接近定量，对叠氮化物（125）进行还原反应，最终以87%的总收率得到了所需产物2-(1-苄基-1H-1,2,3-*唑三**-4-基)丙基-2-胺（126）。

根据已发表的方法，合成了取代酸128，进一步的反应得到了相应的新型苯甲酰胺110和112，这些化合物的合成采用了已知的文献方法，在良好的产率下完成，无需进一步优化反应条件。

在Ackermann研究小组中，Gu博士对苯甲酰胺110的C(sp2)‒H和C(sp3)‒H芳基化反应条件进行了初步筛选，最佳反应条件为Fe(acac)3作为前催化剂，dppbz作为配体，以及ZnBr2·TMEDA添加剂，对于C(sp3)‒H芳基化反应表现最高效，进一步的优化研究显示了其他低成本铁催化剂的可能应用，无配体的ZnCl2添加剂不能导致产物形成，其他替代的膦和胺配体在该反应中完全无效。

配体dppe和dppbz在结构上密切相关，与dppbz相比，dppe的咬合角略大，并且具有更灵活的骨架，(R,R)-1,2-二苯基-1,2-二氨乙烷（(R,R)-DPEN）已被用于对手性维生素K拮抗剂华法林的对映选择性合成，底物110c的非手性特性为通过铁催化芳基化反应获得对映选择性转化提供了潜力，然而，具有较小咬合角和更灵活骨架的双齿配体(±)-DPEN以及单齿配体PPh3均无效。

导向基的具体结构以及配体的性质对铁催化芳基化反应具有很大影响，对C(sp3)‒H芳基化进行替代探索的苯甲酰胺，简单的一级和二级叔丁基取代的苯甲酰胺129和130无法进入反应，因此，第二个亲电性氮的作用至关重要，事实上，在没有第二个氮原子的情况下，如苯基取代底物131，C‒H*能官**化不会发生，而吡啶基取代的酰胺132也不是一个适当的底物。

在优化的反应条件下，代表性的苯甲酰胺110经过铁催化的直接C(sp3)‒H芳基化反应（表17），值得注意的是，无论是电子贫化还是电子富集的苯甲酰胺110a-110d都成功地转化，并且收率非常高。

这些底物上的取代反应仅发生在两个甲基中的一个上，将1,2,3-*唑三**辅基上的苄基团通过引入电子亏损的氟取代基进行变化，导致收率下降， 这是由于110g中*唑三**基团的电子性质发生改变，另外，还能够在呋喃110i上实现C(sp2)‒H芳基化反应的一个例子，尽管收率较低。

氟代和甲氧基取代的溴化芳基镁（133和134）也参与了反应，生成了所需的产物，而烷基或烯丙基取代的格氏试剂135-137的使用并没有导致产物形成。

匹瓦酰胺110j在反应中产生了难以分离的单取代和二取代产物的混合物，可能是由于底物111j中反应性氢原子数量增加的熵因素所致，环戊烷和环己烷羧酰胺110e和110f只在α-甲基位置发生反应。

在没有可用甲基的情况下，未观察到产物形成，所有底物都可以完全从反应混合物中回收， 有趣的是，重新分离的底物110l中没有发生环丙基的环开裂反应，β-氢原子与氮原子之间的键角和相应的原子间距非常重要，由于Thorpe-Ingold效应的作用，β-H与反应位点之间的角度压缩可能是丙酰胺110n惰*行为性**的一个合理解释[188]。

对于底物110中的一次脂肪C‒H键的选择性*能官**化，在苄位更不稳定的C‒H键存在的情况下，其机理的解释是一个相当有趣的问题，从理论上讲，铁催化的C‒H金属化步骤应该比自由基机理更受青睐，因此，进行了不同取代丙酰胺之间的分子间竞争实验，并与同位素标记的底物反应以解决这个问题。

首先，为了确定它们的相对反应性，进行了电子富集和电子亏化取代的丙酰胺110b和110c之间的分子间竞争实验，观察到这两种不同取代基的芳烃111b和111c之间没有明显的区别。

然后合成了α-D3-甲基取代的丙酰胺[D]3-110f，并将其置于优化的反应条件下，回收的起始物质[D]3-110f和重氢化合物[D]2-111f在没有显著的重氢/氢杂化的情况下得到了分离。

[D]3-110f和110f之间的分子间竞争实验显示出主要的动力学同位素效应（KIE），在11%的转化率下kH/kD = 4.6，表明C‒H键断裂是功能化反应的速率决定步骤。

使用氘化和未氘化的底物[D]3-110f和110f进行的动力学测量显示，其动力学同位素效应（KIE）为3.0，这些重要的发现表明C‒H键的断裂可能是速率决定步骤。

对于铁催化的苯甲酰胺110的直接芳基化反应，提出一个合理的反应机理并不是一项简单的任务，对配体的高敏感性和甲基基团相对苄基基团的特殊反应性排除了自由基反应途径。

根据我们的初步机理研究，可以假设铁催化剂通过C‒H键活化作为速率决定步骤，然而，仍然有一个未解之谜，即两种可能的催化场景——包括低价铁(II)物种或者涉及高价铁(0)物种的场景——哪一种是参与其中的。

最后，在酸性反应条件下，TAM辅基的脱离可以以可追踪的方式轻松完成，得到良好收率的芳基化产物138（Scheme 74），另外，可以重新分离TAM辅基，作为一种经济可再利用的用于C–H*能官**化反应的辅基的示例。

*唑三**辅助铁催化C（sp2）H甲基化

对非活化的C(sp3)‒H键进行烷基化仍然是一个重大挑战，迄今为止，除了昂贵的钯之外，还没有报道过通过金属催化的C‒H键活化进行甲基化反应的可靠合成方案，在这项研究中，中村等人观察到了C(sp2)‒H键的甲基化作为副反应。

然而，我们尝试将这些反应条件应用于具有8-氨基喹啉（Q）辅基的2,2-取代丙酰胺类化合物的铁催化甲基化反应时并未成功，由于无法对这种2,2-取代丙酰胺类化合物110进行直接甲基化的优化，寻找替代底物可能为这种同系策略提供了新的途径。

幸运的是，在可调节的TAM辅基的存在下，多功能铁催化剂使得在底物110b和110d中，具有惰性的C(sp3)‒H键可以直接进行甲基化反应，以THF为溶剂， 有趣的是，在甲苯或*醚乙**中既没有发生甲基化反应，也没有发生苄基化反应。

在比较ZnCl2·TMEDA和ZnBr2·TMEDA时，没有观察到偏好，甚至可以在无配体的情况下使用ZnCl2进行反应，而使用ZnEt2则不成功，选择正确的配体对铁催化的甲基化反应至关重要，使用其他双齿膦配体，如dppp、dppf或单齿配体PPh3，均无法形成产物。

减少MeMgBr的用量对反应产生不利影响，当使用高纯度（99.99%）的三氯化铁进行反应时，观察到产物的定量形成，使用钯、镍或铜催化剂完全无效，反应在1.5小时后迅速进行，甚至可以在催化剂负载量为3 mol%的情况下进行。

在手头优化的催化反应条件下，研究了取向基团的取代模式对反应的影响，TAM基团容忍取向基团在苄位进行螺环化，如底物112b，或在*唑三**部分的氮原子上进行取代，如化合物113c和113d。

为了比较，显示8-氨基喹啉辅助基的底物的转化率明显较低，相反，通过在112e中用甲基阻断酰胺NH位置，或者用酯替换苯酰胺基团（112f），完全抑制了产物的形成，从而证明了对C-H甲基化反应而言，单阴离子的双齿辅助基的重要性。

随着TAM基团在完成具有挑战性的C-H甲基化反应中的出色表现，研究范围扩展到了不同取代的苯酰胺112h-112o，邻甲氧基苯酰胺112h以高度选择性的方式进行转化，未取代的苯酰胺112i及其对位取代衍生物112j-112l有效地转化为双甲基化产物113j、113k和113l，苯酰胺112m和112n以高度选择性的方式反应，而邻氟取代的苯酰胺112o通过铁催化的C-H和C-F键*能官**团化实现了双甲基化（113o）。

可以说，无论是电子给体还是电子贫穷的苯酰胺112h-112o均可在相似高效性的条件下进行甲基化，这些结果展示了多功能铁催化剂进行C-H甲基化反应的显著合成能力。

铁催化的C-H键甲基化方法成功地应用于芳香杂胺112p、110i和112q，有趣的是，丙烯酰胺112r和肉桂酰胺112s的甲基化反应具有出色的对映选择性，仅以热力学上较不稳定的Z-烯烃作为唯一产物，其邻位偶合常数为3J = 11.5 Hz，适用于底物113r。

C（sp2）H甲基化的机理研究

竞争反应的底物具有不同的空间位阻和电子性质，可以为铁催化的甲基化反应机理提供宝贵的信息。

为了达到这个目的，进行了以间位取代的苯甲酰胺112u-112x作为底物的分子内竞争实验，间位甲基取代的苯甲酰胺112u在位阻较小的位置上发生甲基化反应，生成化合物113u作为唯一产物， 带有间位甲氧基和间位氟取代基的底物112v和112w通过首先形成空间位阻较小的2-取代苯甲酰胺113v和113w，生成双甲基化产物113v'和113w'。

形成双甲基化产物113v'和113w'可能是甲氧基引起的次级螯合效应的结果，并符合众所周知的邻位氟效应[180]，具有间位氯取代基112x的分子内竞争实验的位选择性也受到空间位阻的影响，生成空间位阻较小的产物，令人欣喜的是，从氯代苯甲酰胺112x得到的产物113x在铁催化下不参与传统的交叉偶联反应，为进一步的转化提供了可能性。

通过不同取代芳烃的分子间竞争实验，可以对反应机理有更深入的了解，带有电子给体基团的底物112u更容易转化为产物。

在具有不同辅助配体的定向基团的情况下，起始物112a和112g之间的分子间竞争实验显示，在优化的反应条件下，具有TAM基团的苯甲酰胺112a与具有Q基团的苯甲酰胺112g相比，更倾向于反应生成产物。

另外，在存在TEMPO作为自由基捕捉剂的条件下进行了甲基化反应，以测试自由基中间体的可能参与，苯甲酰胺112a的转化率为76％，这表明反应具有非自由基特性。

通过使用同位素标记的底物[D]5-112b与化学计量量的铁盐反应，并随后进行水处理，揭示出[D]4-112b中仅在邻位发生几乎定量的D/H交换，这个实验表明，由铁催化剂引起的C-H金属化作为必不可少的反应步骤参与其中。

还有通过对同位素标记的底物[D]5-112b和112b进行平行的独立反应的额外动力学研究，发现了动力学同位素效应（KIE）约为kH/kD ≈ 1.8，因此，C-H键的断裂过程似乎是反应中的速率确定步骤。

这种廉价的铁催化剂的合成实用性不仅限于对苯甲酰胺112的甲基化反应，令人惊讶的是，这些底物的乙基化反应也可以通过相同的催化体系实现， 因此，期望的乙基化苯甲酰胺142a以很高的产率获得，而使用铁催化剂不发生β-氢消除反应，类似于甲基化反应，具有邻甲氧基取代基的底物112v的乙基化反应发生在C-6位置。

然而，只有单乙基化产物142b被分离得到，另外，对甲基苯甲酰胺112u的乙基化反应产生了较少空间阻碍的产物142c，噻吩甲酰胺112z以及对位取代的苯甲酰胺112aa和112ab都发生了两次乙基化反应，与甲基化反应相比，乙基化反应的产率略低，但仍然较好。

总结

[(1-烷基-1H-1,2,3-*唑三**-4-基)甲基]脲辅基的*能官**化反应具有很大的潜力，并且可以通过选择不同的反应方法和条件来实现所需的*能官**化，这些反应提供了一种有效的途径，可以引入多样化的*能官**团，从而扩展这些化合物的化学空间和应用领域，然而，具体的反应条件和方法的选择需要根据具体的化合物和所需的目标产物进行优化和调整。

参考文献

【1】《现代芳基化方法》

【2】《属催化交叉偶联反应》

【3】《C-H转换手册》

【4】《发动机的旋转微生物》

【5】《IUPAC化学数据系列》