靶向治疗和化疗相比有许多优点，最主要的优点就是口服方便，毒副反应小， 术后的患者能否使用靶向治疗，目前研究主要集中在EGFR这条信号通路，并且有多个研究提示存在EGFR 突变的患者可以接受术后靶向治疗。
肺癌术后辅助治疗需要选择靶向治疗吗？
近年来，针对EGFR敏感突变的早期NSCLC在辅助靶向治疗领域的CTONG1104（ADJUVANT）、EVAN、EVIDENC、ADAURA等研究均取得阳性结果。
CTONG-1104（ADJUVANT）研究是一项随机、 III期 、前瞻性临床研究。222例II-IIIA期且携带EGFR敏感突变、接受完全性手术切除的晚期NSCLC患者，随机分为吉非替尼(250mg，口服，qd)治疗或标准含铂双药化疗4周期顺铂联合长春瑞滨（NP）。主要终点为ITT人群的无进展生存期（DFS），次要研究终点包括总生存期（OS），3年及5年的DFS率以及5年的OS率。
最终研究结果显示，在ITT人群中，吉非替尼组和化疗组3年DFS率分别为39.6%和32.5%；5年DFS率分别为22.6%和23.2%；两组中位DFS分别为30.8个月和19.8个月（HR=0.56，P=0.001）。在ITT人群中，靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和62.8个月（HR=0.92，P=0.674），虽差异无统计学意义，但辅助靶向治疗相对于辅助化疗，OS有获益趋势，两组的OS绝对值相差近13个月，两组5年OS率为53.2%和51.2%（P=0.784）。在早期NSCLC且携EGFR敏感突变的患者，术后辅助吉非替尼治疗改善了DFS，但并未转化为患者OS的获益。
EVAN研究是一项前瞻性、开放、随机对照、多中心 Ⅱ期 临床研究，旨在评估厄洛替尼对比顺铂联合长春瑞滨（NP）方案用于EGFR突变阳性ⅢA期NSCLC完全切除术后辅助治疗的疗效及安全性。入组患者R0切除术后随机分为两组：试验组患者每日口服150mg厄洛替尼，最多连续服用2年；对照组患者接受常规剂量NP方案4个周期化疗。主要研究终点是2年DFS率，次要终点包括DFS、OS、安全性、生活质量（QoL）、探索性分子标志物分析等。
结果显示，在ITT人群中，厄洛替尼治疗组2年DFS率显著提高：厄洛替尼组为81.35％，NP组为44.62％，P <0.001。与NP组相比，厄洛替尼组DFS显著延长，两组中位DFS分别为42.41个月和20.96个月（HR＝0.268，P <0.001）。厄洛替尼组和NP组的中位OS分别为84.2个月和61.1个月(HR=0.318，95%CI: 0.151~0.670)，5年OS率分别为84.8%和51.1%。安全性方面，本研究的安全性特征与既往晚期肺癌研究中观察到的一致，药物相关严重AE发生率厄洛替尼和NP组分别为8%和16.3%，安全性可接受。
肺癌术后辅助治疗需要选择靶向治疗吗？
EVIDENC研究是一项多中心、随机、开放的 Ⅲ期 临床研究。入组322例II-IIIA期NSCLC患者，R0切除后不经化疗，直接按1：1随机化分为埃克替尼组或辅助化疗组（长春瑞滨/培美曲塞+顺铂），埃克替尼治疗时间则为2年。主要研究终点是DFS。结果显示：在疗效方面，埃克替尼治疗组中位DFS为46.95个月，标准辅助化疗组为22.11个月（P＜0.0001）；两组3年DFS率分别为63.88% vs 32.47%。在安全性方面，埃克替尼治疗组AE发生率明显低于标准辅助化疗组；埃克替尼治疗组3级及以上AE发生率为4.49%，标准化疗组为 59.71%。综合来看，埃克替尼用于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者术后辅助治疗的疗效优于标准辅助化疗，能显著延长患者DFS，同时安全性更优。
ADAURA是一项随机双盲的 III期 临床研究，旨在评估IB-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC患者手术完全切除±辅助化疗后，分别接受奥希替尼（n=339）和安慰剂（n=343）辅助治疗（3年）的疗效和安全性。主要研究终点为研究者评估的II期-IIIA期患者的DFS；次要研究终点为IB-IIIA期患者的DFS，2年/3年/4年/5年DFS率，安全性等。2020年ESMO大会上，ADAURA研究发布了最新研究结果，在470例II-IIIA期患者中，与安慰剂组剂相比，奥希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS显著提高，两组的中位DFS分别为未达到和19.6个月（P＜0.001，HR=0.17），降低了83%的疾病复发或灭亡风险。总人群（IB-IIIA，682例）中，奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组，分别为未达到和27.5个月（HR=0.20，P＜0.001），两组的2年DFS率分别为89% vs 52%。无论是否使用过辅助化疗，均能从后续辅助奥希替尼中获益，既往接受过辅助化疗的患者获益更为显著。
肺癌术后辅助治疗需要选择靶向治疗吗？
基于以上研究，2021年版的I-ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南中对肺癌术后辅助靶向作了规范：
1.EGFR突变阳性的ⅠA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助靶向（1类证据，推荐）。
2.EGFR突变阳性的ⅠB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后，可考虑应用奥希替尼辅助治疗（1A类证据，推荐）。
3.EGFR突变阳性的ⅡA、ⅡB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI［奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B 类证据）或埃克替尼（1B 类 证据）］辅助治疗（一致推荐）。
4.EGFR突变阳性的ⅢA、ⅢB 期 NSCLC 患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI［奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据）］辅助治疗，且优先推荐奥希替尼辅助治疗（一致推荐）。
该指南未对术后靶向用药时间作出规范，ADAURA研究用药时间是三年，EVAN、EVIDENC研究是两年。有学者认为EVAN研究的厄洛替尼2年治疗使IIIA期NSCLC的5年OS率达84.8%，足以证明一代TKI用药两年已经足够。对于肺癌术后直接做靶向还是先化疗，有学者认为EVAN研究的结果显示IIIA期患者完全切除后，直接接受术后辅助靶向治疗可获益，没有必要先做化疗。但ADAURA的亚组分析中既往接受过辅助化疗患者的获益更显著（HR=0.18），这是否预示着术后患者辅助化疗序贯辅助奥希替尼治疗将是将来辅助治疗的新模式。
对于年纪较轻、一般情况较好的II期-IIIA期EGFR突变患者，笔者认为接受术后辅助化疗后再予以靶向治疗可能是更合适的治疗选择；对于年老，体质弱的患者，术后直接选择靶向治疗可能更为合适。对于IB期的患者，考虑到术后复发概率较小以及奥希替尼治疗后PFS的HR仍然超过50%，笔者认为接受全身化疗后是否马上需要接受奥希替尼治疗仍有待商榷。