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Abstract4006：卡培他滨用于胆系肿瘤的辅助治疗的开放标签，随机对照研究
背景：尽管通过多学科治疗，胆系肿瘤的预后仍然较差，1年和5年生存上分别为22%和9%，大约15-20%的患者适合手术切除，术后5年生存不足15%。BILCAP研究拟确定在根治性手术后采用卡培他滨辅助化疗是否能改善总生存（OS）。
方法：入组患者需为手术或者内镜完全切除的，经过组织学证实为胆管癌（肝内、肝门或肌肉侵犯均可）或胆囊癌（包括肝和胰腺切除），充足的肝肾功和血液系统功能，ECOG PS≤2；剔除胰腺癌或壶腹癌，侵犯黏膜(T1a)的胆囊癌，既往手术未完全恢复，以及既往化疗或术后放疗受试者。1:1随机至卡培他滨组（1250mg/m2 D1-14，1天2次，3周，8周期）或观察组。主要研究终点是意向性人群（ITT）的OS，假设纳入标本量为410例时，2年OS由60%提升至71%，HR可达0.69（双侧α= 0.05，检验效力80%）。采用Cox生存模型评估HR，初步分析拟在随访24个月时进行。
结果：2006年至2014年期间纳入来自英国44家医院共447 例患者，卡培他滨组223例，观察组224例，中位年龄63岁，ECOG PS 0、1和2的患者分别为201、232和14例。肝内CCA84例，肝门CCA128例，胆总管下段CCA156例，有肌肉侵犯的胆囊癌79例。R0切除279例，R1切除168例，淋巴结阴性者208例。80%患者随访至少36个月，。ITT分析卡培他滨组中位OS为51个月，观察组为36个月，HR值为0.81(95% CI，0.63-1.04) ，P=0.097；。采用淋巴结状态、疾病分级和性别进行敏感性分析，HR为0.71。就符合方案集分析（卡培他滨组210例，观察组220例），卡培他滨组中位OS为53个月，观察组为36个月，HR值为0.75(95% CI ,0.58-0.97)，P=0.028。。次要终点卡培他滨组中位RFS（ITT）25个月，观察组18个月。3-4级毒性低于预期，生活质量无降低
结论：卡培他滨作为辅助治疗能改善胆系肿瘤患者的OS，可作为标准治疗；未来应该作为胆管癌辅助化疗研究的对照组。
临床研究信息：ISRCTN72785446.
点评：尽管手术切除是胆系肿瘤可能治愈的唯一手段，但大多数患者发现时均已到晚期，失去外科治疗的机会。已经有研究表明吉西他滨联合顺铂对比吉西他滨单药可以显著延长晚期胆系肿瘤患者OS[1]。5-Fu是一个在胆系肿瘤中广泛应用的化疗药物，可单用或与其它药物联合。5-Fu的单药ORR为0-40％，mOS为2-12m[2]，而联合应用亚叶酸钙可以使ORR达32％。5-Fu联合顺铂ORR可以达24％。口服卡培他滨在治疗晚期胆系肿瘤中mOS为8.1m。但是胆系肿瘤的辅助化疗仍存争议[3]。大部分相关临床试验均是Ⅱ期试验。且大部分不是随机试验。同时因为发病率较低，患者入组样本较小，临床试验常将胆囊癌、肝内、肝外胆管癌、十二指肠癌乃至胰腺癌一并纳入，故难以作出肯定结论。目前指南内的一些推荐，特别是化放疗的应用，主要基于临床实际应用方法和单中心经验的回顾性研究，证据级别不高。由于关于辅助化疗应用的数据有限，基于5-Fu或吉西他滨为基础的化疗的推荐基本上由对晚期胆系肿瘤病人的研究衍生而来。在此之前胆系肿瘤辅助化疗最强有力的证据来自Takada等人的研究，508例患者（包括胰腺、十二指肠、胆管癌及胆囊癌）应用丝裂霉素和5-fu作为辅助化疗方案，研究结果发现，术后辅助化疗只使胆囊癌患者受益[4]。一项胆囊癌术后辅助化疗的meta研究结果发现相对单纯手术，化疗可以改善预后[5]
随机Ⅲ期试验BILCAP研究耗费10年时间，共447名患者入组，接受卡培他滨治疗6个月，此项研究最重要的意义在于，给胆系肿瘤术后辅助化疗提供了一个强有力的依据，可能在一夜之间改变临床实践。卡培他滨作为消化道肿瘤的一个老药，服用方便，副作用小，患者耐受度好，也期待明年NCCN指南对于胆系肿瘤术后辅助治疗内容的更新。
本研究入组标准为肝内胆管癌、肝门部胆管癌、低位胆管癌及或胆囊癌（除T1a期），排除标准为胰腺癌或壶腹癌及T1a期胆囊癌。以往研究因患者入组较难，因此大多数都包括胰腺癌或壶腹癌。有可能入组标准的细微不同导致最终结果的巨大差异。JASPAC 01研究是迄今为止亚洲最大规模胰腺癌术后辅助治疗研究，S-1组mOS达到了46.5m[6]。BLCAP和JASPAC 01研究都证实了口服氟尿嘧啶类药物在胆胰系统术后辅助治疗中的巨大成功。亚组分析显示除肝门部胆管癌，治疗组在肝内胆管癌、胆囊癌及低位胆管癌亚组均显示出获益趋势。因肝内胆管癌、肝门部胆管癌、低位胆管癌及或胆囊癌在临床表现、手术方式及预后方面均存在差异，随着胆系肿瘤发病率的不断增加，未来可设计对胆系肿瘤每一种疾病进行单独研究。我们也期待后续关于生物标志物分析的结果，比如CEA、CA19-9、BRAC、KRAS, BRAF, EGFR突变等数据，以指导临床对胆道癌患者术后辅助精准治疗。
目前胆系肿瘤的新辅助放化疗尚处于探索阶段，可以进一步探讨卡培他滨在胆系肿瘤新辅助化疗中的地位，其治疗效果也需要前瞻性随机临床研究进一步验证。
该研究耗时十年，如果未来能够加强临床试验中心间的合作，或许将会给世界范围内的胆系肿瘤患者更快获益。同时，也让我们期待正在进行了两项3期临床试验，吉西他滨联合顺铂(NCT02170090)以及吉西他滨联合奥沙利铂（NCT01313377）在胆系肿瘤辅助化疗中的地位，有助于更好的让我们了解化疗药物在可切除胆系肿瘤患者生存获益中的作用。
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参考文献
1. Valle J, Wasan H, Palmer DH, Cunningham D, Anthoney A, Maraveyas A, Madhusudan S, Iveson T, Hughes S, Pereira SP, Roughton M, Bridgewater J; ABC-02 Trial Investigators.Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362(14):1273-81.
2. Thongprasert S.The role of chemotherapy in cholangiocarcinoma.Ann Oncol. 2005;16 Suppl 2:ii93-6.
3. Horgan AM1, Amir E, Walter T, Knox JJ. Adjuvant therapy in the treatment of biliary tract cancer: a systematic review and meta-analysis.J Clin Oncol. 2012;30(16):1934-40
4. Takada T, Amano H, Yasuda H, Nimura Y, Matsushiro T, Kato H, Nagakawa T, Nakayama T; Study Group of Surgical Adjuvant Therapy for Carcinomas of the Pancreas and Biliary Tract.Is postoperative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder carcinoma? A phase III multicenter prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma.Cancer. 2002;95(8):1685-95.
5. Ma N, Cheng H, Qin B, Zhong R, Wang B.Adjuvant therapy in the treatment of gallbladder cancer: a meta-analysis.BMC Cancer. 2015;15:615.
6. Uesaka K, Boku N, Fukutomi A, Okamura Y, Konishi M, Matsumoto I, Kaneoka Y, Shimizu Y, Nakamori S, Sakamoto H, Morinaga S, Kainuma O, Imai K, Sata N, Hishinuma S, Ojima H, Yamaguchi R, Hirano S, Sudo T, Ohashi Y; JASPAC 01 Study Group.Adjuvant chemotherapy of S-1 versus gemcitabine for resected pancreatic cancer: a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority trial (JASPAC-01).Lancet. 2016 Jul 16;388(10041):248-57.
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