5月15日，FDA宣布已批准PD-L1抗体avelumab联合抗血管生成药物Axitinib（阿西替尼）用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗。
研究简介
该批准是基于关键性III期JAVELIN Renal 101试验的结果，该试验表明，在意向治疗人群中，与舒尼替尼相比，avelumab联合阿西替尼疾病进展或死亡风险降低了31％，并且无论PD-L1表达如何，未接受过治疗的晚期RCC患者都可以从这一组合疗法中获益。
在JAVELIN Renal 101研究中，共有886例晚期或转移性RCC患者按1：1随机分组，每2周静脉注射10 mg / kg avelumab加每天口服两次5 mg阿西替尼，或每日一次口服50 mg舒尼替尼，持续4周（6周一个周期）。
在560例PD-L1阳性肿瘤患者（63.2％）中，Avelumab加阿西替尼组的中位无进展生存期（PFS）为13.8个月，而舒尼替尼组为7.2个月，疾病进展或死亡风险降低39％（HR，0.61; 95％，0.475-0.790;P <.0001）。
在PD-L1阳性肿瘤患者中，联合组客观缓解率（ORR）为55.2%，其中包括4例完全缓解（CR）和51例部分缓解（PR）；舒尼替尼组ORR为25.5%。联合组中的27例患者疾病稳定（SD），11例出现进行性疾病（PD）。
在总体人群中，Avelumab加阿西替尼组中位PFS为13.8个月，而舒尼替尼组为8.4个月。此外，联合组和舒尼替尼组的ORR分别为51.4％（95％CI，46.6-56.1）和25.7％（95％CI，21.7-30.0）。联合组中包括3例CR和48例PR，30例患者患有SD，12例患者患有PD。
治疗期间联合组的不良事件发生率为99.5%，而舒尼替尼组为99.3% 。3级或3级以上的不良事件，两组分别分别为71.2%和71.5%。导致治疗中断率分别为22.8％和13.4％。
由此可见，Avelumab联合阿西替尼一线治疗晚期肾细胞癌患者，无进展生存期明显长于舒尼替尼。
晚期肾癌一线免疫联合治疗现状
2015年底美国食品与药物管理局（FDA）批准NIVO单抗用于晚期肾癌的二线治疗，使得免疫治疗再度回到肾癌治疗领域，而近两年PD-1单抗与CTLA-4单抗联合、PD-1/PD-L1单抗与酪氨酸激酶*制剂抑**（TKI）或贝伐珠单抗联合的Ⅰ/Ⅱ期临床研究取得显著疗效，随后开展了一系列与目前一线治疗舒尼替尼比较的Ⅲ期临床研究。
Checkmate 214研究是NIVO单抗（nivolumab）联合IPI单抗（ipilimumab）与舒尼替尼对照用于晚期肾癌的一线治疗，2017年ESMO会议上公布了研究结果，显示IMDC评分为中高危人群免疫联合治疗组OS、PFS和ORR都优于舒尼替尼对照组。
2018年的ASCO-GU会议上公布的IMmotion151研究，是PD-L1单抗atezolizumab联合贝伐珠单抗对比舒尼替尼用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究，主要终点为研究者评估的PD-L1表达阳性（IC≥1%）患者PFS及意向治疗人群（ITT）的OS。
JAVELIN Renal101研究是2018年欧洲ESMO会议公布的一项对比Avelumab联合阿昔替尼与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的随机3期临床试验，主要研究终点同样是PD-L1表达阳性患者的PFS与OS。
KEYNOTE-426研究是2019年ASCO-GU会议上公布的一项随机对照三期临床试验，与舒尼替尼对照，帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于晚期肾癌的一线治疗。
我们知道无论是IMDC评分中高危，还是PD-L1阳性人群，其预后相较于低危人群更差。对于中高危患者，KEYNOTE-426研究公布之前我们已经得到了明确的结论，即免疫联合治疗优于标准靶向治疗。KEYNOTE-426研究公布之后，我们可以看到，所有的不同风险人群，无论是从IMDC评分还是PD-L1阳性、阴性人群，所有人群将会从免疫联合治疗中获益，显而易见，对于晚期肾癌的一线治疗，天平已经从靶向药物主导逐渐进入靶向与免疫联合治疗时代。
如何选择晚期肾癌的一线治疗
很多人说我们现在靶向药物其实已经有很多，那么在免疫联合治疗时代，怎样选择晚期肾癌的一线治疗？
首先，过去十年确实是晚期肾癌的靶向治疗时代，但是免疫治疗的出现，意味着靶向治疗不再是一家独大，免疫靶向联合将会逐渐成为主流。是否所有人群都会适用于靶向联合免疫治疗？我们来看看这几个重要的临床研究结果就会得到一些启发：对于中高危人群，这四个大型临床研究都支持免疫联合治疗要优于单独的靶向治疗，应该来说对于中高危患者没有任何疑问，那么我们现在唯一有疑问的地方在于一般情况良好，IMDC评分为低危的人群，或者说单纯以肺转移为主的总体预后良好的人群，本身整体预后偏好，中位OS可以达到3-5年，这部分人群应该怎么去选择？我们可以剖析一下这四大临床研究的入组情况。
Checkmate 214研究虽然主要针对的研究人群是IMDC评分为中高危的人群，但其实也纳入了将近1/3的MDC评分为低危的人群，研究结果显示，低危人群靶向治疗要优于联合治疗。Checkmate 214研究给我们发出了一个很清晰的信号，即对于中高危患者，Nivolumab联合Ipilimumab肯定要优于舒尼替尼；对于低危人群，靶向药物更有优势。
IMmotion151研究和JAVELIN Renal101研究亚组分析结果显示，对于预后评分低危、中危、高危的患者，无论是Atezolizumab联合贝伐珠单抗，还是Avelumab联合阿昔替尼，都要优于舒尼替尼。因此，到目前为止，晚期肾癌的一线治疗，即使低危人群免疫联合靶向治疗也要超过单纯的靶向药物治疗。
虽然从统计学说服力的角度来说，临床试验的亚组分析结果其循证医学证据不足，但从IMmotion151研究、JAVELIN Renal101研究、KEYNOTE-426研究表现出结果的一致性。
因此，对于低危人群，PD-1单抗与CTLA-4单抗免疫与免疫的联合没有明显优势，但是免疫与靶向的联合相对于靶向治疗还是存在优势的。但是在实际临床工作中，低危人群无论是单独靶向药物还是免疫与靶向联合治疗，我们需要考虑更多的因素来权衡，包括经济成本、不良反应等。国内靶向药物均进入医保，KEYNOTE-426研究显示低危患者的HR为0.81,但可信区间为0.53-1.24，意味着获益程度远不如中高危组人群，这时候需要多因素考虑。
因此如果疗效指标的优越性不能抵消免疫联合治疗的费用或不良反应等，那么我觉得靶向药物依然是低危人群一个不错的治疗选择，当然这其中有个别预后不良因素的人群，如肉瘤样分化，依然需要去联合。因此未来晚期肾癌的一线治疗，需要考虑的因素越来越多，生物标记物研究进行个体化指导迫在眉睫。
医脉通编译整理自：
1.FDA Approves Bavencio (Avelumab) Plus Inlyta (Axitinib) Combination for Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma. Pfizer Oncology. Published May 14, 2019. https://on.pfizer.com/2HtdCzF. Accessed May 14, 2019.
2.Motzer RJ, Penkov K, Hannen JBAG, et al. JAVELIN Renal 101: a randomized, phase III study of avelumab + axitinib vs sunitinib as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (aRCC). In: Proceedings from the 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA6_PR.
3.专家点评 | 盛锡楠教授：晚期肾癌一线治疗的天平开始向免疫联合靶向治疗倾斜 | 2019 ASCO GU