近日，FDA再次对生物制药企业Invitrx发出警告，在检查该企业制备生产细胞产品、外泌体产品等期间，FDA发现其生产规范（CGMP）和组织规范（CGTP）与要求存在重大偏差，具体问题涉及供者筛选、无菌、生产工艺未经验证以及环境监测不足等。细胞治疗产品的生产制备过程如何满足GMP要求，是生物制药企业的关注重点。GMP规范下细胞治疗产品的生产，在临床应用之前需要获得监管机构的批准，所以合规工作越早开始越好。
本文结合国家相关法规以及兴德通细胞治疗产品开发和临床研究经验，简要梳理我国细胞治疗产品制备过程的GMP关注点，以供参考。
细胞产品从供者材料的运输、接收、产品生产和检验到成品放行、储存和运输的全过程，都需要建立质量管理体系，满足生产质量管理规范GMP。
一、供者材料
1.1 供者材料安全性
由于细胞产品为活细胞，包含维持细胞生存的营养物质，供者材料采集后的生产过程受到污染后更利于微生物的繁殖和扩散，且无法终端灭菌，污染不易去除。
自体细胞产品或采用异体供者材料生产的需与患者配型使用的产品，一旦发生混淆或差错，造成供者材料或细胞产品与患者之间的不匹配，可能会对患者产生危及生命的严重后果。
细胞产品的供者材料来源于人体，其生产还应当符合国家生物安全和人类遗传资源管理的相关规定，防止引入或传播传染病病原体。
1.2 生产工艺
受来源、类型、特性等因素影响，供者材料的质量具有差异性。自体细胞产品生产工艺需要充分考虑供者材料个体化差异的影响，制定合理的工艺步骤和参数并在经批准的范围内实施生产。
1.3 批量生产差异
受供者材料来源和产品类型影响，产品生产批量差异可能较大，企业应注意批量生产的质量。
1.4 建立供者材料采集、筛选等相关标准
企业应当建立供者筛查和检测标准及供者材料的质量标准，并综合考虑微生物的生物安全等级、传染病类别和细胞产品的预定用途等因素进行风险评估，定期回顾其适用性。企业不得接收不符合质量标准的供者材料。
企业应当制定供者材料采集、保存、运输、接收的书面要求，详细说明供者材料的采集方法、保存和运输条件以及接收的标准，并对每批接收的供者材料进行检查。
二、无菌要求
细胞产品、直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料，应进行无菌工艺模拟试验。
2.1 非密闭系统进行无菌生产操作时
无菌工艺模拟试验应当包括所有人工操作的暴露工序。
2.2 密闭系统进行无菌生产操作时
无菌工艺模拟试验应当侧重于与密闭系统连接有关的步骤；如有未模拟的无菌生产操作，应当进行风险评估，并书面说明不开展无菌工艺模拟的合理性。
2.3 较长时间完成无菌生产操作时
需要较长时间完成的无菌生产操作，应当结合风险评估，说明缩短模拟某些操作（如离心、培养）时长的合理性。
2.4 对微生物生长有抑制作用时
对微生物生长有抑制作用从而可能影响无菌工艺模拟试验结果的无菌生产操作（如冻存），经风险评估后可不包含在无菌工艺模拟试验中。
2.5. 生产线的无菌工艺模拟试验
同一生产区域有多条相同生产线的，每条生产线在成功通过无菌工艺模拟试验的首次验证后，可采用极值法或矩阵法，或两者联用的方法，至少每班次半年进行1次无菌工艺模拟试验，每次至少一批。
使用相同设备和工艺步骤生产不同的产品，如采用极值法进行无菌工艺模拟试验，应当模拟某些生产操作的最差条件；如采用矩阵法进行无菌工艺模拟试验，应当模拟相似工艺步骤的最差条件；如采用两者联用方法的，应当书面说明理由及其合理性，模拟应当包括所有的无菌生产操作及最差条件、所有生产用的设备类型。
三、生产工艺验证
细胞产品生产工艺应该经过验证。
3.1 自体供者材料生产细胞产品的工艺验证
采用自体供者材料生产细胞产品的生产工艺有一定的特殊性，其验证所用的供者材料可来源于健康志愿者；如果来源于患者的，可采用同步验证的方式。
对于用自体供者材料生产细胞产品，应当根据风险评估考虑实际生产中的最差条件。如同一生产区域有多条相同生产线的，或者同一生产操作间内有多个隔离器的，最多可同时进行生产操作的生产线数量，或隔离器的数量，同时还应将生产环境、操作人员及实验室检验能力等影响因素作为最差条件予以考虑，并经过验证。
3.2 基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料生产工艺验证
直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料生产工艺应当经过验证，工艺验证至少应包含三个连续的、完整生产工艺的批次。
四、环境监测
4.1 制定环境监测的操作规程、保存相应记录
企业应当制定监测各生产工序环境微生物污染的操作规程，并规定所采取的措施。处理被污染的产品或物料时，应当对生产过程中检出的微生物进行鉴定并评估其对产品质量的影响。
企业应当保存生产中所有微生物污染和处理的记录。
对于不熟悉细胞生产GMP流程的企业来说，选择在细胞治疗产品和微生物学方面拥有深厚专业知识的第三方组织，可以帮助企业满足细胞生产GMP规范，制定各种细胞生产制度规范，满足商业化甚至是规模化生产。
目前，国内新药临床研究综合服务一体化的第三方机构仍为数不多，提供新药和细胞治疗产品临床试验申请、临床研究、注册上市、上市后研究等全流程咨询与服务的CRO，将能最大程度帮助申办方在研发过程中减少风险、降低成本、缩短研发周期，从而加快药品获批上市。
十多年来，兴德通用强大的注册能力和执行能力，帮助申办方完成了几十个新药注册与上市，积累了丰富的项目经验。兴德通也辅助了不少改良型新药、仿制药、中药顺利上市，多个细胞治疗产品顺利获得中国药监机构颁发的IND批件，同时，兴德通团队也有很多附条件批准上市药物及新冠治疗药物等经典案例。
作为“专精特新”临床CRO企业，兴德通始终保持高效专业的水平，帮助申办方有效应对药物研发与注册过程中的各类问题，被业界誉为“临床研究综合服务一体化的中国创新型CRO”。此外，兴德通还在信息化和数字化建设上不断创新，自主开发多个临床试验用系统，保障临床试验数据质量，加速新药注册与上市。
相对于其他较为成熟的疗法，由于细胞成分的复杂性和可变性增加以及载体介导的基因工程步骤的重要性，良好生产规范细胞疗法的合规制造比许多其他生物药物更具挑战性。兴德通现已形成完善的细胞治疗产品开发咨询与服务业务，已制定细胞治疗产品不良事件监测计划、风险控制计划、质量控制计划等，保障受试者权益。兴德通细胞临床研究中心主要解决细胞药物开发面临的痛点和难点（GMP厂房规划、细胞制备工艺、SOP制定等），帮助企业少走弯路，促进成果转化，加快细胞治疗产品上市。
兴德通可提供涵盖细胞 治疗产品开发的全产业链服务：
参考资料：
1.WARNING LETTER Invitrx Therapeutics, Inc.MARCS-CMS 630712 — NOVEMBER 09, 2022
2.《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》2022
3.《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿）》2022
往期推荐:
儿童用药临床试验申请需要做哪些准备工作
细胞治疗产品FDA IND申请考虑点
细胞治疗产品IND策略
化药3类临床开发策略
治疗用生物制品IND申报要点梳理
化药创新药NDA申报策略
小分子创新药IND申报要点
我国创新医疗器械新赛道解析
适应性设计在临床试验中的应用
细胞治疗产品早期开发的关键策略