由于血脑屏障的存在，作为大脑平衡的严密调节器，神经性溶酶体储存疾病的治疗仍是一个具有挑战性的领域。在这方面，由每周或每两周静脉注射重组酶组成的酶替代疗法只能缓解与神经性溶酶体储存疾病有关的躯体症状。治疗效果依赖于一个被称为交叉校正的过程，即有缺陷的细胞通过甘露糖-6-磷酸受体介导的内吞作用吸收循环酶并恢复溶酶体功能的能力。造血干细胞移植也是通过相同的交叉校正过程发挥作用，但由于来自健康移植的造血干细胞的单核细胞能够迁移、移植到受体的大脑并分泌酶，因此它为患者提供了持续的酶源。目前，造血干细胞移植是严重IH型粘多糖病患者的标准医疗护理，它已被证明对IH型粘多糖病中观察到的中枢神经系统损伤有好处，在较小程度上，II和VII型也是如此。通过造血干细胞基因治疗（体外造血干细胞基因治疗）对供体造血干细胞进行改造，提供超生理水平的缺陷酶，扩大了这种方法的适用范围。目前，偏色性白血病是应用造血干细胞技术治疗溶酶体储存疾病的最佳例子之一。
来自英国曼彻斯特大学Brian Bigger团队建议开发一种基于诱导多能干细胞的基因治疗方法，以治疗那些诊断较晚或目前尚无治疗方法的神经性溶酶体储存疾病患者。首先，人类健康供体诱导多能干细胞应通过一个稳健的方案被彻底表征并分化为神经祖细胞。一旦评估了非靶细胞的缺乏，应对神经祖细胞进行基因修饰，以表达超生理水平的缺陷酶。随后，必须通过体外和体内研究严格评估细胞的任何潜在毒性、致瘤性和生物分布。最后，在对人类患者进行I期临床试验之前，应对较大的动物进行临床前评估。最后一个问题仍然存在，那就是选择使用来自患者的自体细胞进行矫正和重新引入，或者使用来自健康个体的特征良好的同种异体细胞系。在这两种情况下，基因修饰过表达缺失的酶对溶酶体疾病都是有益的。自体方法耗时且可能过于昂贵，无法成为患者的现实治疗方法，而同种异体方法虽然可能是跨多种疾病的最现实且可扩展的方法，尤其是在对身份和纯度的监管要求可能妨碍及时应用前一种方法的情况下，将需要免疫抑制以允许细胞的适当持续和整合。这类再生疗法可以在联合疗法的背景下进行，特别是靶向抗炎药或基于酶的方法，靶向大脑以减缓神经元损失。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2023年9 月 9 期发表。
文章来源： Mandolfo O, Bigger BW (2023) Gene-modified neural progenitor cells for the treatment of neuropathic lysosomal storage diseases. Neural Regen Res 18(9):1954-1955. doi.org/10.4103/1673-5374.367845