二甲双胍治疗子宫内膜增生
背景： 子宫内膜癌是世界上最常见的妇科癌症之一。子宫内膜癌的发病率正在上升，部分原因是肥胖率上升。子宫内膜增生是女性的一种癌前病变，如果不及时治疗，可能会导致子宫内膜癌。子宫内膜增生症比子宫内膜癌更常见。目前用于治疗子宫内膜增生症女性的黄体酮片剂对高达 84% 的女性产生不良反应。左炔诺孕酮宫内节育器（曼月乐线圈，拜耳医疗保健制药公司，新泽西州惠帕尼，美国）可以提高依从性，但它是侵入性的，并非所有女性都能接受，并且与 82% 的病例中的不规则阴道出血有关。因此，患有子宫内膜增生的女性需要一种替代治疗。二甲双胍是一种常用于治疗糖尿病患者的药物，一些人体研究表明它可以逆转子宫内膜增生。然而，二甲双胍治疗子宫内膜增生的有效性和安全性仍不确定。
目标： 确定二甲双胍治疗子宫内膜增生女性的有效性和安全性。
检索方式： 我们检索了 Cochrane 妇科和生育专业注册库、Cochrane 对照试验中央注册库 (CENTRAL)、MEDLINE、Embase、护理和联合健康文献累积索引 (CINAHL)、PubMed、Google Scholar、OpenGrey、拉丁美洲加勒比健康科学文献（LILACS），以及从开始到 2017 年 1 月 10 日的两项试验注册。我们检索了有关该主题的所有纳入研究和评论的参考书目。我们还手工检索了 2015 年欧洲人类生殖和胚胎学学会 (ESHRE) 和 2015 年美国生殖医学学会 (ASRM) 的会议摘要。
纳入标准： 我们纳入了随机对照试验 (RCT) 和交叉试验，比较二甲双胍（单独使用或与其他药物治疗联合使用）与安慰剂或不治疗、任何常规药物治疗或任何其他积极干预措施对组织学证实的子宫内膜增生症女性的影响。任何类型。
数据收集与分析： 两位综述作者独立评估研究的资格，从纳入的研究中提取数据，并评估纳入研究的偏倚风险。我们通过讨论或推迟到第三位综述作者来解决分歧。当研究细节缺失时，综述作者联系了研究作者。本 次综述的主要结果是子宫内膜增生组织学（有或没有异型性）向正常组织学的回归。次要结局指标包括子宫内膜增生复发、子宫内膜增生进展为子宫内膜癌、子宫切除率、异常子宫出血、与健康相关的生活质量以及治疗期间的不良反应。
主要成果：
我们纳入了三项随机对照试验，共有 77 名女性参加。由于非常严重的偏倚风险（与不良报告、人员流失和研究设计的局限性相关）和不精确性，我们将所有结果的证据质量评为非常低。我们对 59 名参与者的两项试验进行了荟萃分析。当子宫内膜增生女性的二甲双胍与醋酸甲地孕酮进行比较时，我们发现没有足够的证据来确定组间在以下结果方面是否存在差异：子宫内膜增生组织学向正常组织学回归（比值比 (OR) 3.34，95% 置信区间） (CI) 0.97 至 11.57，两项随机对照试验，n = 59，极低质量证据）、子宫切除率（OR 0.91，95% CI 0.05 至 15.52，两项随机对照试验，n = 59，极低质量证据）和比率异常子宫出血（OR 0.91，95% CI 0.05 至 15.52，两项 RCT，n = 44，非常低质量的证据）。我们没有发现子宫内膜增生复发或健康相关生活质量的数据。两项研究 (n = 59) 提供了子宫内膜增生进展为子宫内膜癌的数据，其中一项研究 (n = 16) 报告了二甲双胍组的一些不良反应，特别是恶心、血栓形成、乳酸性酸中毒、肝肾功能异常等。
另一项包含 16 名参与者的试验比较了二甲双胍加醋酸甲地孕酮与单用醋酸甲地孕酮治疗子宫内膜增生女性的情况。我们发现没有足够的证据来确定以下结果在各组之间是否存在差异：子宫内膜增生组织学向正常组织学回归（OR 9.00，95% CI 0.94至86.52，一项RCT，n = 16，非常低质量的证据），实现回归的女性子宫内膜增生复发（或不可估计，无事件记录，一项随机对照试验，n = 8，证据质量极低），子宫内膜增生进展为子宫内膜癌（或不可估计，无事件记录，一项随机对照试验，n = 13，非常低质量的证据），或子宫切除率（OR 0.29，95% CI 0.01至8.37，一项随机对照试验，n = 16，非常低质量的证据）。研究人员没有提供有关异常子宫出血或与健康相关的生活质量的数据。就不良反应而言，二甲双胍加醋酸甲地孕酮研究组的 8 名参与者中有 3 名 (37.5%) 报告恶心。
作者的结论
目前，证据不足以支持或反驳单独使用二甲双胍或与标准疗法（特别是醋酸甲地孕酮）联合使用与单独使用醋酸甲地孕酮治疗子宫内膜增生的情况。解决这一临床问题需要设计稳健、动力充足的随机对照试验来产生长期结果数据。
背景
子宫内膜增生症是一种癌前子宫内膜病变，通常表现为异常子宫出血。人们认为这是由于子宫内膜长期不受抵抗地暴露于雌激素所致，如果按预期进行治疗，可能会进展为子宫内膜癌，尽管这种情况可能会自行消退。 通过组织学诊断，可分为四种亚型：简单型、简单异型型、复杂型和复杂异型型。进展为子宫内膜癌的风险取决于子宫内膜增生的类型，并且文献中进展率差异很大。这种差异可能部分是由于许多子宫内膜增生病例，特别是存在异型性时，都是通过子宫切除术来预防性治疗的。然而，异型性被认为是进展为腺癌的一个强烈危险因素。 世界卫生组织 (WHO) 最新的子宫内膜增生分类目前仅区分两类子宫内膜增生：无异型性增生和不典型增生/子宫内膜样上皮内瘤变。 据报道，20 年来，非典型增生的进展率低于 5%，但非典型增生的进展率累计为 28%。这种进展风险的差异在诊断后四年、九年和 20 年的特定时间点上已经可见。 据预测，子宫内膜增生的危险因素与子宫内膜癌的危险因素非常相似，包括 肥胖、糖尿病、未产、使用他莫昔芬、雌激素治疗和多囊卵巢综合征 (PCOS)。
多囊卵巢综合征是一种代谢驱动的妇科疾病，据信影响 10% 的育龄妇女。在没有慢性无排卵的其他原因的情况下，PCOS 的诊断必须满足广泛接受的鹿特丹标准，即以下两项或多项： 雄激素过多症（临床或生化）、慢性少排卵/无排卵和超声上明显的多囊卵巢 ——但子宫内膜癌的风险是有充分依据的，因为与非 PCOS 人群相比，患有 PCOS 的女性患子宫内膜癌的风险增加了三倍。 文献中 PCOS 女性子宫内膜增生的患病率差异很大 - 介于 5% 到 10% 之间。
无论 PCOS 是否为合并症，子宫内膜增生治疗的目的都是控制异常阴道出血，同时最大限度地降低进展为子宫内膜癌的风险。 历史上，无异型性的子宫内膜增生一直通过口服孕激素（在 PCOS 中单独使用或与雌激素联合使用）或宫内孕激素进行医学治疗，抑制雌激素驱动的细胞生长并诱导撤退性出血。然而，通过对女性进行有关血栓栓塞事件症状的教育并确保她们参加定期乳腺癌筛查计划，可以减轻孕激素的长期副作用。对于异型性女性和对孕激素有抵抗力的女性，手术子宫切除术是首选治疗方法。 这些药物的副作用可能会阻碍依从性，从而产生相对较高的复发率。 在一项研究中，分别接受口服孕激素和宫内左炔诺孕酮治疗的女性中有 30.3% 和 13.7% 的子宫内膜增生复发 (BNF 2017）。这种治疗具有保留生育能力的好处， 但也有副作用——短期内会出现头痛、情绪变化、*疮痤**或乳房胀痛，长期来看，会出现血栓栓塞事件或乳腺癌的风险。
干预描述
二甲双胍是一种双胍类药物，可作为胰岛素增敏剂，是最常用于治疗 2 型糖尿病的口服降血糖药。它的作用是抑制肝脏糖异生，减少肝脏葡萄糖的产生，从而降低循环葡萄糖和胰岛素的水平。
二甲双胍还可用于 PCOS 女性，以减轻体重并改善月经规律，既可作为单一疗法，也可与孕激素联合使用。它经常用于治疗对克罗米芬治疗表现出耐药性的多囊卵巢综合征女性的排卵功能障碍。尽管二甲双胍在 PCOS 女性中广泛使用，但对二甲双胍与口服避孕药进行比较的系统评价发现，临床或生化特征没有明显改善 。二甲双胍具有既定的副作用， 包括恶心和呕吐、腹泻、腹痛和味觉变化，以及较罕见或较少公开的副作用，例如乳酸性酸中毒或 B 下降，如果长时间不受监控和纠正，可能会导致贫血和潜在不可逆的神经元损伤 。
干预措施如何发挥作用
继发于胰岛素抵抗的高胰岛素血症被认为具有促有丝分裂作用，通过有丝分裂诱导细胞分裂（这是增生的危险因素），并最终导致癌症发展。这种作用可能是由于其对胰岛素样生长因子 1 受体的活性，促进增殖和血管生成，这可以通过糖尿病与乳腺癌和妇科癌症之间的正相关性来证明。 因此，有证据表明二甲双胍的胰岛素介导作用可以降低这些恶性肿瘤的发病率并提高生存率，尽管证据参差不齐。 胰岛素抵抗和细胞增殖之间的联系为逆转增生和预防子宫内膜癌提供了一个有趣的潜在治疗靶点。 一些早期试验证实了这种联系，显示二甲双胍在良性子宫内膜增殖性疾病中诱导子宫内膜萎缩的有效性；据报道，接受二甲双胍治疗的女性中 96% 出现子宫内膜萎缩，从而逆转了子宫内膜增生。
二甲双胍抗癌特性的其他拟议机制包括其对细胞信号传导通路的直接影响，包括抑制哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 以及抑制丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 和 Akt 活性。这些途径涉及细胞增殖，因此在任何组织的增生和癌性病变中都发挥着关键作用。由于二甲双胍抑制这些途径，细胞增殖将受到阻碍，从而降低发生癌性病变的机会。
为什么进行此审查很重要
子宫内膜增生的药物治疗目前涉及多种副作用和持续的复发风险。 因此，需要对一种新型替代疗法进行系统评价，以整理迄今为止的证据并指导未来的临床试验。从子宫内膜增生进展为癌的风险很大；高达 28% 患有子宫内膜增生异型的女性会继续发展为癌症，这是最常见的致命性妇科恶性肿瘤。预计未来 20 年全球这一比率将增长高达 100%。双胍类胰岛素增敏剂二甲双胍与逆转子宫内膜增生有关，如果能以这种方式使用，可能有助于降低子宫内膜癌的患病率，而无需使用激素避孕药或子宫切除术后不可逆转的不孕症。尽管出版物包括报告小鼠和细胞系逆转子宫内膜增生的体外研究以及一些病例报告，但治疗结果相对模糊，二甲双胍的作用方式、有效性和安全性仍不清楚。这篇综述可能有助于阐明二甲双胍在治疗患有这种疾病的女性中的作用。沉 2008;2003 年会议;
目标： 确定二甲双胍治疗子宫内膜增生女性的有效性和安全性。
讨论
主要结果摘要
本综述纳入的三项研究中，有两项比较二甲双胍与醋酸甲地孕酮，一项研究比较二甲双胍和醋酸甲地孕酮双重疗法与醋酸甲地孕酮单一疗法。
试验结果没有提供证据支持或反驳短期使用二甲双胍单独或与醋酸甲地孕酮联合治疗子宫内膜增生与单独使用醋酸甲地孕酮相比。这些治疗在子宫切除率、异常子宫出血、子宫内膜组织学改变或子宫内膜癌进展率方面是否有所不同仍不确定。证据的质量非常低。
证据的总体完整性和适用性
我们对一系列数据库和试验注册库进行了全面检索，没有语言限制，以识别已发表、未发表和正在进行的研究。因此，我们确信我们已经确定了所有潜在相关的随机对照试验 (RCT)。然而，我们仅确定要纳入本次审查的三项研究仅在两个国家进行；所有这些的样本量都很小，因此总体适用性仍不清楚。证据的完整性受到亚组数据的缺乏（无论是否有异型性个体的影响是否相同）以及所探索的相对短期的随访（所有三项研究均为 12 周或 3 个月）的限制。
证据的质量
使用 GRADE，综述作者确定，二甲双胍与醋酸甲地孕酮的主要比较以及二甲双胍加醋酸甲地孕酮与单独醋酸甲地孕酮的额外比较的证据质量都非常低。对于这两次比较，我们降低了证据的质量，因为非常严重的偏倚风险（与不良报告、人员流失和研究设计的局限性相关）和不精确是主要因素。所有研究的样本量都非常小，特别是在评估相对罕见的事件（例如子宫内膜增生进展为子宫内膜癌）时。置信区间与一组或两组中的大效应相一致，或者与零效应相一致。
审查过程中的潜在偏见
我们根据干预系统评价 Cochrane 手册 。两名综述作者独立执行评审过程的每一步，从而减少需要主观决策时的潜在偏见。当两位综述作者意见不一致时，我们寻求第三位综述作者的意见。此外，本次审查已经过同行评审；因此，我们相信此处报告的发现真实地代表了与该问题相关的当前证据。
研究人员将 22 名随机参与者中的 6 名排除在研究的最终分析之外。研究作者没有提供因数据不完整而被排除的参与者的详细信息，也没有提供之前为这些参与者收集的数据。研究作者没有提供有关退出参与者的数据。这反映在我们对研究的损耗偏倚的评级中。
我们注意到二甲双胍和醋酸甲地孕酮以及醋酸甲地孕酮与二甲双胍联合的标准治疗剂量不同，我们认识到这可能对治疗反应产生的影响。然而，我们没有在本综述研究中直接比较这些剂量不同的情况，而是将它们纳入两个单独的比较中。
我们决定纳入一项研究，尽管该研究的作者仅进行了亚组分析。我们做出这一决定是因为亚组分析与研究相关，而文献中提供的进一步证据有限。
与其他研究或评论的同意和分歧
据我们所知，尚无系统评价比较二甲双胍与醋酸甲地孕酮的效果，也没有比较二甲双胍加醋酸甲地孕酮与单独使用醋酸甲地孕酮的效果。
作者的结论
对实践的影响
综述作者发现没有足够的证据支持或反驳单独使用二甲双胍或与标准疗法（特别是醋酸甲地孕酮）联合使用来治疗子宫内膜增生症女性。
对研究的影响
需要精心设计的随机对照临床试验来研究二甲双胍与其他干预措施（包括口服或宫内孕激素）相比，治疗子宫内膜增生女性的有效性和安全性。这些试验应对所有试验组中患有子宫内膜增生（有或无异型性）的妇女进行长期随访，包括评估子宫内膜癌的进展和生活质量的评估。
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