2月16日，美国生物技术公司Iovance Biotherapeutics（IOVA.US）宣布，FDA已加速批准Lifileucel（商品名：AMTAGVI）上市，用于治疗接受过抗PD-1/PD-L1治疗后病情仍进展的晚期黑色素瘤患者。它是全球首款获FDA批准上市的肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes，TIL）疗法，也是全球首个获批用于实体肿瘤治疗的T细胞疗法[1]。

（图示：Iovance Biotherapeutics官宣Amtagvi获批）

什么是TIL？

TIL是一类肿瘤浸润性且具有抗原效应的细胞群，例如T细胞、B细胞、巨噬细胞或自然*伤杀**细胞。TIL通常分为上皮内TIL和肿瘤间质TIL。上皮内TIL被证明对绝大部分实体瘤的生长有抑制作用。

多项研究表明，在转移性黑色素瘤、卵巢癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、胃肠道肿瘤、头颈癌、宫颈癌等实体肿瘤中均可发现肿瘤浸润淋巴细胞，它们具有抗肿瘤反应性，且肿瘤预后和其密切相关[2]。

与CAR-T相比，TIL疗法有哪些优势？

目前，癌症免疫疗法主要包括免疫检查点*制剂抑**、癌症疫苗和ACT疗法。ACT疗法主要包括T细胞受体(T cell receptor, TCR)-T细胞、嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)-T细胞以及TIL等。CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤中取得突破性进展，已有六款产品被FDA批准上市，然而，其对实体瘤疗效却不尽如人意。

TIL疗法是从手术切除的肿瘤组织中提取分离TIL，通过不同方法在体外激活扩增，再使用流式细胞术筛选具有较强抗肿瘤反应的T淋巴细胞，获得高纯度的肿瘤浸润T淋巴细胞后重新输入人体实行过继细胞免疫疗法，增强宿主的抗肿瘤免疫反应性[2]。

与CAR-T疗法相比，TIL是机体免疫应答后自然产生能够浸润癌组织的一类异质性淋巴细胞群体，具有较低脱靶毒性以及较少细胞因子风暴等优点，而且，TIL细胞识别靶点广，可以识别不同的肿瘤抗原，覆盖高度异质性的实体瘤细胞群体，而CAR-T、TCR-T通常只能识别某一肿瘤抗原，*伤杀**该抗原阳性的肿瘤细胞。

哪些患者将获益？

TIL疗法在黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌、乳腺癌等实体瘤患者中实现持久客观缓解，甚至肿瘤完全消退，患者预后改善，生命周期延长[3]。

TIL疗法的不良反应

TIL疗法的不良反应可分为两大类：自身免疫毒性和细胞因子相关毒性。自身免疫毒性是注入的TIL细胞可直接靶向肿瘤相关抗原，但是某些肿瘤相关抗原对肿瘤不是特异性的，在正常组织中也有发现，如TIL细胞可以靶向正常皮肤细胞和葡萄膜细胞，导致白癜风和葡萄膜炎；细胞因子相关的毒性是非抗原相关的毒性，T细胞识别抗原后可诱导广泛的炎症，一般在产生宿主免疫应答时发生，因此由T细胞输注引起的广泛炎症被称为细胞因子释放综合征，特征是发热，患者的体温通常超过40.0 ℃[2]。

（图片来源：Lifileucel官网https://www.amtagvi.com/）

免疫疗法已成为未来癌症治疗的重要发展方向。美国生物技术公司Lifileucel的上市为晚期黑素色瘤治疗提供了新选择，但是定价51.5万美元（折合人民币约370万元），高于目前已上市的所有CAR-T细胞疗法，对大部分患者来说不可负担，国内TIL药企在制备工艺、临床方案、基因修饰策略等方面也做了大量积极探索，在努力降低价格的同时，不断扩展适用于TIL疗法肿瘤类型。

参考文献：

[1]从病灶中找解药，全球首款T细胞疗法在美上市, 澎湃新闻 发布时间：2024/2/23

[2]陈媛媛, 蔡晶, 江楚怡. 肿瘤浸润淋巴细胞的过继性T细胞疗法在宫颈癌中的研究进展, 河南医学研究, 2021,30(01),189-192

[3]赵善东, 郑梦, 王燕, 缪丽燕. 肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)免疫疗法在实体瘤治疗中的研究进展, 现代肿瘤医学, 2023,31(21),4055-4061