慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）已成为全球范围内威胁健康的重要公共卫生问题。我国18岁以上成人CKD患病率接近10.8%，患病人数约有1.19亿，而人群知晓率却只有12.5%［1］。65岁以上老年人已成为终末期肾病患者中增长最快、人数最多的人群［2-3］。且随着我国人口老龄化程度加剧，高血压、糖尿病及超重/肥胖等一系列慢性病高发导致CKD发病率呈逐年上升趋势。因此，早发现和早干预CKD潜在危险因素对预防及延缓老年人CKD进展及减少其并发症发生至关重要。
血尿酸（SUA）是嘌呤核苷酸代谢的产物，约2/3的SUA经肾脏排泄［4］。SUA水平升高导致的高尿酸血症（HUA）已被证实是CKD发生发展的独立危险因素［5-7］。有研究显示，SUA水平每升高1 mg/dL，CKD发病风险增加19%［8］。也有证据表明，降尿酸治疗在延缓CKD进展中已获得一定的临床益处［9］。然而，仍有研究显示SUA水平升高与CKD风险关联不明显［10-11］。
以往研究都是基于成年人资料分析SUA水平与CKD风险关联，目前国内关于老年人SUA水平与CKD发生发展相关的队列研究较少。因此，本研究基于中国老年健康影响因素跟踪调查（CLHLS）子队列——老年健康生物标志物队列研究（HABCS），分析中国长寿地区老年人基线不同SUA水平及其变化与CKD发病风险及估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）变化情况的关联，以期为我国老年人CKD防控管理提供科学依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象 2021年12月—2022年5月，选取HABCS中接受健康体检并采集生物医学指标的老年人为研究对象。此队列分别在2009、2012、2014年对8个健康长寿地区（包括山东省烟台市莱州市、河南省商丘市夏邑县、湖北省荆门市钟祥市、湖南省怀化市麻阳县、广东省佛山市三水区、广西壮族自治区桂林市永福县、海南省澄迈县和江苏省南通市如东县）的≥65岁老年人进行健康体检，采集及提取血常规、尿常规及血浆生化等生物医学指标。由于2009年典型调查中并未采集老年人尿微量白蛋白（Ualb）及尿肌酐（Ucr），未能计算尿微量白蛋白肌酐比值（ACR），因此本研究将基线调查定为2012年的典型调查。纳入标准：（1）基线SUA值完整；（2）基线血肌酐（Scr）值完整；（3）基线Ualb及Ucr值完整。排除标准：（1）基线eGFR<60 mL·min-1·（1.73 m2）-1；（2）基线ACR≥30 mg/g；（3）有慢性肾炎病史；（4）失访。最终981名老年人纳入队列研究。本研究已获得天津医科大学总医院伦理委员会伦理审批（审批号：IRB2022-WZ-118）。
1.2 数据收集 （1）一般资料：通过HABCS数据库收集老年人的人口学特征（年龄、性别）、健康状况和患病状况（包括高血压、糖尿病、肾脏疾病及HUA病史）。（2）体格检查数据：包括BMI、腰围、小腿围、收缩压（SBP）及舒张压（DBP）。（3）生物医学指标：收集包括空腹血糖（FBG）、糖化血清蛋白（GSP）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、超氧化物歧化酶（SOD）、维生素D3（VD3）、白细胞计数（WBC）、红细胞计数（RBC）、血小板计数（PLT）、血尿素氮（BUN）、Scr、UAlb、Ucr、ACR、SUA、尿蛋白。
1.3 定义和诊断 SUA水平分类标准：（1）根据基线SUA水平进行四分位数分组，Q1为<223 μmol/L，Q2为223~270 μmol/L，Q3为271~325 μmol/L，Q4为≥326 μmol/L。（2）将基线SUA水平男性>420 μmol/L或女性>360 μmol/L，或有HUA病史定义为HUA［12］。参照2017年《慢性肾脏病筛查、诊断及防治指南》和美国肾脏病基金会“肾脏病预后质量倡议”，CKD的诊断标准为eGFR<60 mL·min-1·（1.73 m2）-1或ACR≥30 mg/g或基于医学记录新发诊断为CKD者［13-14］。采用适于中国人群的CKD-EPI（chronic kidney disease epidemiology collaboration）公式计算eGFR［15］。本研究终点事件为CKD的发生。
1.4 统计学方法 应用Stata 13.0软件进行统计分析。非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）〔M（P25，P75）〕表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；分类变量以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验。分别以SUA四分位数分组、SUA水平（连续变量）及是否患HUA为自变量，以CKD发病为因变量，采用Cox比例风险回归模型分析老年人基线SUA水平与CKD发病风险关联；以SUA四分位数组中值进行趋势性检验。采用Spearman秩相关分别分析老年人基线SUA水平与基线eGFR的相关性及老年人SUA水平变化（ΔSUA=基线SUA-随访期SUA）与eGFR变化（ΔeGFR=基线eGFR-随访期eGFR）的相关性；采用广义线性模型分别分析老年人基线SUA与基线eGFR的关联及ΔSUA与ΔeGFR的关联。所有检验均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 研究对象基线特征 共纳入研究对象981名，其中男548名（55.9%），中位年龄79（70，88）岁。HUA患病率为6.8%（67/981）；其中男性HUA患病率为7.8%（43/548），女性HUA患病率为5.5%（24/433），两者比较，差异无统计学意义（χ2=2.018，P=0.155）。累积随访2 029人年，中位随访2.05年（范围1.0~4.0年），CKD新发病例共179例，随访期间CKD累积发病率为18.2%〔95%CI（15.9%，20.8%）〕，发病密度为88.22/1 000人年〔95%CI（76.24/1 000人年，101.41/1 000人年）〕。基线时不同SUA水平老年人的性别、BMI、腰围、小腿围、SBP、GSP、TG、hs-CRP、VD3、WBC、PLT、Scr、Ucr、ΔSUA、ΔeGFR及新发CKD患者占比比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 老年人不同SUA水平与CKD发病风险的Cox比例风险回归模型分析 模型1以是否患CKD为因变量（赋值：否=0，是=1），分别以SUA四分位数分组（赋值：Q1=1，Q2=2，Q3=3，Q4=4）、SUA水平（赋值：原值纳入）及是否患HUA（赋值：否=0，是=1）为自变量，进行Cox比例风险回归模型分析；模型2在各模型1基础上调整年龄（赋值：连续变量）、性别（赋值：男=1，女=2）、BMI（赋值：原值纳入）、腰围（赋值：原值纳入）、小腿围（赋值：原值纳入）；模型3在各模型2基础上调整SBP（赋值：原值纳入）、DBP（赋值：原值纳入）、FBG（赋值：原值纳入）、GSP（赋值：原值纳入）、TC（赋值：原值纳入）、TG（赋值：原值纳入）、HDL-C（赋值：原值纳入）、LDL-C（赋值：原值纳入）、hs-CRP（赋值：原值纳入）、SOD（赋值：原值纳入）、VD3（赋值：原值纳入）、WBC（赋值：原值纳入）、RBC（赋值：原值纳入）、PLT（赋值：原值纳入）及BUN（赋值：原值纳入）；模型4在各模型3基础上调整高血压病史（赋值：无=0，有=1）及糖尿病病史（赋值：无=0，有=1）。以SUA四分位数分组为自变量的Cox比例风险回归模型分析结果显示，与基线SUA最低四分位数组（Q1）相比，最高分位数组（Q4）老年人CKD发病风险的HR值为2.08〔95%CI（1.27，3.41），P=0.004〕；且呈趋势性增加（P趋势=0.003）。以SUA水平为自变量的Cox比例风险回归分析模型结果显示，基线SUA水平每升高10 μmol/L，老年人CKD发病风险增加4%，P<0.001。以是否患HUA为自变量的Cox比例风险回归模型分析结果显示，与基线未患HUA老年人相比，患HUA老年人CKD发病风险增加，HR值为2.00〔95%CI（1.20，3.24），P=0.007〕，见表2。
2.3 老年人基线SUA与基线eGFR关联分析 老年人基线SUA中位数为270.60（223.10，325.90） μmol/L，基线eGFR中位数为84.07（73.08，98.38）mL·min-1·（1.73 m2）-1，Spearman秩相关分析结果显示，二者呈负相关（rs=-0.363，P<0.001）。以老年人基线eGFR（赋值：原值纳入）为因变量，基线SUA为自变量（赋值：原值纳入），多因素（模型1~模型4的变量调整及其赋值同2.2）广义线性模型分析结果显示，老年人基线SUA水平每升高10 μmol/L，基线eGFR下降0.897 mL·min-1·（1.73 m2）-1（P<0.001），见表3。
2.4 老年人SUA水平变化与eGFR变化关联分析 本研究随访期间老年人ΔSUA中位数为-3.55（-40.60，31.90） μmol/L，ΔeGFR中位数为3.49（-8.13，15.89） mL·min-1·（1.73 m2）-1，Spearman秩相关分析结果显示，二者呈负相关（rs=-0.355，P<0.001）。以老年人ΔeGFR为因变量（赋值：原值纳入），ΔSUA为自变量（赋值：原值纳入），经多因素（模型1~模型4的变量调整及其赋值同2.2）的广义线性模型分析结果显示，随访期间老年人SUA水平每升高10 μmol/L，伴随老年人eGFR下降1.027 mL·min-1·（1.73 m2）-1（P<0.001），见表4。
3 讨论
本研究基于CLHLS子队列——HABCS，探讨中国长寿地区老年人基线SUA水平及其变化与CKD发病风险及eGFR变化的关联，结果发现老年人基线SUA水平升高及患HUA时，CKD发病风险增加，且eGFR随SUA的升高而降低。
本研究结果显示，老年人基线SUA水平最高四分位数组（≥326 μmol/L）CKD发病风险是最低四分位数组的2.08倍〔95%CI（1.27，3.41）〕，且基线SUA水平每升高10 μmol/L，老年人CKD发病风险增加4%，研究结果与以往研究发现相一致［16-18］。LAI等［16］通过随访追踪425名70岁以上老年人CKD及肾功能变化情况发现，基线老年人SUA水平最高四分位数组（≥6.5 mg/dL）发生CKD的风险是最低四分位数组的6.79倍〔95%CI（3.45，13.75）〕。WU等［17］4年随访4 546名志愿者，结果发现SUA水平最高四分位数组（>5.1 mg/dL）发生CKD的风险是最低四分位数组的2.73倍〔95%CI（1.65，4.50）〕。STORHAUG等［18］基于Tromsø队列评估总人群血尿酸与GFR的变化关联，随访13年发现，基线SUA水平每升高1 mg/dL，肾功能不全风险增加16%〔95%CI（4%，29%）〕。
本研究结果发现，老年人基线SUA水平与老年人基线eGFR水平呈负相关，且随访4年期间老年人SUA水平每升高10 μmol/L，eGFR下降1.027 mL·min-1·（1.73 m2）-1〔95%CI（-1.23 mL·min-1·（1.73 m2）-1，-0.83 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕。LAI等［16］发现随访3年期间老年人基线SUA水平每升高1 mg/dL，eGFR降低1.25 mL·min-1·（1.73 m2）-1〔95%CI（-1.83 mL·min-1·（1.73 m2）-1，-0.67mL·min-1·（1.73 m2）-1〕。TSAI等［19］研究结果显示，较高的SUA水平与eGFR明显快速下降和较高的肾衰竭风险有关，基线SUA水平每升高1 mg/dL，进展到肾功能衰竭的风险增加7%。YE等［20］也发现SUA水平升高与eGFR降低及新发CKD风险增加独立相关。均与本研究结果相一致。
SUA水平升高与CKD风险增加有关的潜在病理学机制包括：（1）肾脏是SUA最主要的排泄器官，尿酸晶体可通过在肾脏沉积引起直接的肾*毒脏**性，从而导致肾功能降低［21］；（2）SUA被内皮细胞吸收，通过抑制一氧化氮（NO）的产生和加速其降解来降低NO的水平，胞质和血浆黄嘌呤氧化酶又通过产生超氧化物来降低NO水平，因此，SUA水平升高会诱导肾内氧化应激和线粒体功能障碍，导致内皮细胞、平滑肌细胞、肾小管细胞受损，从而激活肾素-血管紧张素系统［22-23］；（3）HUA可诱导肾小球前血管的小动脉病变，从而损害传入小动脉的自身调节反应。同时，血小板粘附性增加，沉积后导致血管壁增厚，血流变紊乱，可引起管腔闭塞缺血。肾灌注不足是一种有效的血管活性和炎症递质刺激，可导致小管间质炎症和纤维化［21，24］，最终肾功能下降。
本研究仍有一些局限性：首先，本研究纳入老年人群样本量较少，可能会减弱SUA水平与CKD风险之间的因果关系；其次，本研究仅采用一次Scr和蛋白尿指标的测量值进行分析，对老年人中CKD真实发病状况评估存在一定偏倚；最后，本研究中位随访时间为2.05年，相对较短，未能观测到研究人群终末期肾病等事件，研究结果的外推性受限。因此，未来研究将拓宽观测的终点事件，延长随访时间继续关注老年人群中CKD的发病状况。
综上所述，本研究发现中国长寿地区老年人基线SUA水平升高及患HUA时会增加CKD发病风险，且老年人eGFR会随SUA水平的升高而降低。因此，定期监测老年人SUA水平，及早采取干预措施控制SUA水平以减缓未来eGFR下降的趋势，对控制老年人CKD的发生发展有重要意义。
本文无利益冲突。
参考文献略
本文来源：张鹏，高鹰，杨洪喜，等. 中国长寿地区老年人血尿酸水平与慢性肾脏病发病风险研究［J］.中国全科医学，2023，26（31）：3884-3889，3907. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0001.