近年来，在精准医疗理念和趋势的引领下，得益于放射性核素制备、高通量分子库筛选和定点偶联等技术的进展，靶向放射性疗法（TRT）在肿瘤临床治疗的舞台上开始发挥更大的作用，不仅变革了传统放疗技术，也为整个放射*药性**物赛道注入了全新活力，使其成为最受制药企业和投资人青睐的研发投资方向之一。
根据医药魔方数据库统计结果，放射*药性**物赛道在2021年就迎来了全面爆发，国内外相关项目融资总额超30亿美元。进入2022和2023年，虽然全球范围内生物医药融资都有些许低迷，但并不妨碍该赛道整体热度继续攀升。除了诺华、拜耳等巨头继续手握大额美元挥斥方遒开展并购布局外，国内也有多家新锐企业在此期间获得了高额融资，由此可见业界对这一领域持续高涨的热情和投入。
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热闹背后，我们也更想厘清TRT还有哪些难题和挑战，新入局企业如何在竞争激烈的环境中杀出重围。这些问题的答案，都在医药魔方与艾博兹医药首席执行官乔铁成博士的交流中有所展现。
乔铁成博士是艾博兹医药的联合创始人、总裁兼首席执行官。作为一名企业家，商业领袖和技术创新者，乔博士在生命科学、生物制药和高科技行业拥有超过20年的经验。
在加入艾博兹医药之前，他曾帮助了由复星医药、厚朴投资、药明康德和光大控股联合的财团对美国生物制药公司Ambrx的收购，并在收购完成后被任命为公司首席执行官。在加入Ambrx之前，他于2008年至2012年共同创立并担任杭州纳晶科技的首席执行官。在创立纳晶科技之前，乔博士共同创立并担任G3 Technology Innovations的总裁，2009年被私营公司BigSky收购。在创业之前，乔博士于1997年至2006年在柯达公司的健康集团（现锐珂医疗）工作。
乔博士是一位多产的发明者，拥有27项获批的美国专利。他在罗彻斯特大学获得化学博士学位，并在麻省理工学院完成了他的生物化学博士后研究。
靶向放射疗法火热背后
虽然说放射*药性**物的实际临床应用最早可以追溯到1951年碘[131I]化钠上市，但这个赛道真正引起投资人和药企广泛关注也不过是近十年的事情。
2013年，Xofigo获FDA批准治疗去势抵抗性前列腺癌，点燃了靶向放射性疗法（TRT）的星星之火。2017年后，Lutathera和Pluvicto在实体瘤（神经内分泌瘤、前列腺癌）中大放异彩，令人印象深刻的疗效和销售表现为TRT的商业前景增加了更多确定性，并掀起了全球放射*药性**物的开发热潮。
Lutathera和Pluvicto销售额
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TRT为何能成为放射*药性**物领域最有潜力的分支？乔铁成在采访中分享了TRT的三方面优势。
第一，TRT能将靶向分子的定位功能与核素的电离辐射能力相结合，近距离精准*伤杀**肿瘤细胞并减少对健康组织的损害，具有高效低毒的特点。第二，TRT无需明确阻断生物信号通路，只要靠近肿瘤细胞，在其附近有一定滞留时间便能发挥核素的*伤杀**作用，不仅可以有效避免耐药问题，还能拓宽可成药的靶点。第三，TRT是目前唯一能够实现诊疗一体化的药物，这一特点可以使其通过成像降低开发风险，同时将商业空间拓展至诊断和治疗两个领域。
TRT组成及作用机制
来源：艾博兹医药
然而，作为一种新兴治疗手段，TRT因为兼具临床和商业价值而成为企业争夺的战略高地时，背后也蕴藏着不少挑战。比如，由于成功案例少，很多入局企业往往会倾向于从已经获得验证的靶点着手，对标Lutathera和Pluvicto做仿制，导致出现靶点扎堆、管线同质化的现象。
其实就像PD-1、GLP-1一样，每个热门赛道都不可避免会出现这种情况。但从监管和商业角度来看，企业要想从竞争激烈的环境中脱颖而出，获得预期商业回报，差异化创新才是*局破**之道。
在乔铁成看来，TRT疗法赛道的差异化创新点最终还是会锚定在新核素、新靶点和新适应症等方向。
核素是开发TRT的重要基础原料。目前已上市的TRT产品中，除Xofigo外，使用的都是β核素，尤以Lu-177最常见。不过，近些年研究发现，α核素*伤杀**力强、射程短，在肿瘤治疗中更具优势。因此，企业核素布局也正从β核素逐步往α核素转移。
医药魔方数据库显示，全球在研的α核素靶向治疗产品大多处于早期研究阶段，除已上市的Xofigo，只有美国RayzeBio公司的RYZ101进入了III期临床。这是一款靶向SSTR2的Ac-225放射*药性**物，目前正在胃肠胰神经内分泌瘤（III期）和小细胞肺癌（I期）的临床中进行评估。
全球α核素靶向治疗产品研发阶段分布和
RYZ101作用机制
上图来源：医药魔方数据库
下图来源：RayzeBio官网
“在制备和纯化技术的推动下，Lu-177已经能够实现规模化生产，Ac-225即将也要实现规模化生产。未来随着TRT产品的大规模商业化，其它核素的供应问题也一定会得到解决。”
乔铁成告诉医药魔方，虽然核素对靶向核药至关重要，但当下开发TRT最大的难点不是核素本身，而是如何将核素高效、特异地递送到靶点，然后通过核素衰变释放的能量精准*伤杀**肿瘤细胞。获得合适的靶向分子便成为其中关键。
从技术原理上看，小分子、多肽和抗体都可以作为TRT疗法的靶向分子发挥作用，但各有利弊。抗体具有高亲和力和选择性，但分子量大和半衰期长的特点导致其肿瘤穿透能力差，还会引起血液毒性问题；小分子分子量小，具有较好的肿瘤穿透性，但其半衰期短且结构改造空间有限又会影响药物疗效；多肽的分子量和半衰期使其应用于TRT的开发相对比较理想，然而存在着难以筛选到高亲和力、高特异性多肽的问题。
今年诺华、拜耳相继与Bicycle就后者噬菌体展示技术平台达成高额技术合作的新闻，引起了业界对多肽在TRT领域重要性的广泛关注。在全世界科学版图中，其实还有一家早于Bicycle三年成立的多肽药物发现公司PeptiDream备受关注，总部位于日本。
PeptiDream 的多肽药物发现平台（PDPS）是在诺贝尔医学奖得主Jack Szostak发明的mRNA展示技术基础上, 结合了Hiroaki Suga教授能催化tRNA氨酰化的核酶（Flexizyme）建立的新一代多肽药物发现平台。与Bicycle的双环肽噬菌体展示筛选平台相比，PeptiDream的PDPS技术平台可以搭建比噬菌体展示高出一万倍的多肽分子库，同时通过Flexizyme可以将上百种非天然氨基酸引入到其多肽候选分子库中，通过多肽分子库的化学多样性， 极大增强多肽分子对药物靶点的亲和力和特异性。
据乔铁成介绍，RayzeBio早在2020年就和PeptiDream达成了在TRT领域基于多个靶点的技术开发合作。诺华、拜耳也分别在2019年和2022年与PeptiDream达成了在TRT领域的技术合作。
开发全球首创靶向放射疗法
说起与核医学的缘分，乔铁成有些感慨。2004年，他在柯达公司的健康集团（现锐珂医疗）开创并领导了分子成像技术平台的研发，与核医学展开了一场短暂但激情四溢的邂逅。岁月流转，2021年，他联合RayzeBio首席执行官Ken Song和曾在厚朴投资担任高级顾问的许明创立了艾博兹医药，全身心投入到放射药物赛道的浩荡洪流中。
“我怎么也没想到，有一天我会再次参与到这个赛道上。不过，我们成立艾博兹医药并非突发奇想，盲目追逐风口，而是经过深入调研和理性思辨的结果。”
乔铁成认为中国已经具备开发TRT的沃土。一方面，《医用同位素（2021-2035年）中长期发展规划》等政策大力支持创新放射*药性**物的开发，核素生产和核医学设备等也在不断进步和完善，另一方面，国内TRT上市产品目前还是空白，发展潜力巨大，尚待挖掘。
“艾博兹医药并不算从零开始，因为公司成立之初就在创始团队和投资人的支持下，与RayzeBio达成了战略性产品授权协议，引进后者的多个TRT创新产品管线。”乔铁成认为艾博兹医药的优势之一，就是与RayzeBio形成了紧密商业和技术合作关系，可以就药物发现和商业化在TRT这一全新赛道上更好接轨国际创新。
今年3月，艾博兹医药启动从RayzeBio引进了一款临床前first-in-class产品——针对GPC3靶点的候选药物（ABZ-706），主要用于治疗肝癌。这是一款基于PeptiDream公司PDPS技术平台发现的多肽TRT候选药物，也是继SSTR和PSMA靶点之后，全球第一款全新靶点TRT候选药物。
乔铁成从两方面介绍了ABZ-706的优势。首先，中国是肝癌大国，据估计，全球约一半的肝癌新发病例和死亡病例发生在中国，仅2020年就有超过41万例新发病例和39万例死亡病例。但现有治疗方案和疗效都十分有限，该疾病领域存在重大未被满足的医疗需求。
其次，GPC3是诊断成像和靶向治疗的临床相关生物标志物，因为它仅在肝细胞癌中表达，在正常和其他病理性肝组织中不表达。ABZ-706不但在临床前的动物模型研究中展现了惊艳的实验数据，而且在正在进行中的临床前人体影像学研究中显现出针对GPC3靶点的肿瘤特异性摄取和抗肿瘤功效，这些数据极大支持该产品的临床开发，艾博兹预计明年申报该产品的IND。
ABZ-706临床前结果
来源：RayzeBio公司官网
“我们有信心我们针对GPC3靶点的候选分子能够成为全新的肝癌患者治疗用药，这主要得益于TRT诊疗一体的优势。在临床前期的探索性人体影像学新药研究阶段，我们已经从图像上清晰地看到这个药物分子在受试者的体内分布，GPC3候选药物分子能够精准到达肝脏肿瘤组织，而在其它正常组织器官没有富集。我们预期这将极大缩短药物开发周期，提高产品成功率。”乔铁成补充道。
考虑到放射性核药在产品研发和生产监管合规方面的特殊性，为了全面推进GPC3和其他未来TRT产品的开发，艾博兹医药在研发和生产场地方面已经进行了充分准备和布局。
在成都市政府的支持下，艾博兹医药首个研发生产基地将落地于成都温江区，目前已经完成放射性环境影响评估，预计今年下半年开始场地建设。根据新闻稿，该基地第一期投资金额为1亿美元，实验室及生产中心预计规模为20000平米，主要落地转化包括Ac-225、Lu-177在内的多个抗肿瘤在研品种。
基地设计图
来源：艾博兹医药
从采访中我们还了解到，在公司7500万美元A轮融资引进的股东维梧资本、尚珹资本、南丰生命科学、鼎丰生科资本、venBio、 Samsara BioCapital和Venrock等顶级机构的支持下，艾博兹医药已经搭建起了一支行业经验丰富的靶向放射新药研发管理团队，目前的产品、团队拓展、硬件设施建设都在有条不紊推进中。
结语
艾博兹英文名是Ablaze，其中“blaze”意为“射击”，不仅暗含靶向放射性治疗药物近距离精准*伤杀**癌细胞的特点，也彰显了公司践行长期主义和聚焦创新放射*药性**物的决心。
乔铁成在采访接近尾声时表示，希望艾博兹医药能够通过与RayzeBio的合作真正理解放射*药性**物这个全新赛道，未来立足中国，同时建立自己的研发平台，领导中国的靶向放射治疗新篇章。
如今，在三位创始人的带领下，艾博兹医药已经汇聚了来自创新药和核医学不同领域的专业人才，形成了一支协同高效的研发团队，同时通过与全球顶尖创新放射性疗法公司RayzeBio紧密绑定接轨国际前沿创新。随着产品的推进，艾博兹医药必将成为国内创新放射*药性**物赛道的明日之星。
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[5]动脉网核药行业白皮书
[6]申万宏源：核药行业前景广阔，政策和需求助推行业加速发展
[7]广大证券：高壁垒铸就双寡头，点亮核药星辰大海
[8]艾博兹医药、RayzeBio、诺华、PeptiDream、Bicycle等公司官网
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