"生命面前只有责任没有选择！"医学解除病痛，拯救生命，在我国西北地区培养高级医学专业人才的摇篮之一——西安交通大学，有一大批护佑生命的"战士"，他们用科技力量守学者初心、担健康使命，为我国医学事业的发展做出了重要贡献。本期推送，让我们一起来看看交大近期在疾病治疗方面取得的科研进展！
在探索改善卒中预后新策略方面取得重要成果
急性缺血性脑卒中占我国脑卒中的69.6%-70.8%，具有高致残率、高致死率的特点。随着老龄化社会的到来以及急性缺血性脑卒中危险因素的日益增多，急性缺血性脑卒中的防治面临着巨大的挑战。远端缺血后适应是指在急性缺血性脑卒中后对双上臂进行加压产生短暂的末梢缺血，从而阻止大脑缺血后的再灌注损伤及直接损伤。
聚焦此关键科学问题，西安交通大学第一附属医院卒中中心-神经内科和房颤中心-心血管内科合作、多国学者参与的一项随机对照试验（RCT）研究成果"Safety and efficacy of remote ischemic postconditioning after thrombolysis in patients with stroke"在《神经病学》（Neurology）发表。该研究发现在房颤和非房颤原因导致的急性缺血性脑卒中的人群中，接受rt-PA静脉溶栓后早期联合重复肢体远端缺血后适应的试验组患者与单纯静脉溶栓治疗的对照组患者比较，神经功能恢复及预后明显改善。
西安交通大学第一附属医院卒中和房颤中心为该论文的第一单位和通讯单位。罗国刚教授和李国良博士为论文的共同通讯作者，两人指导的博士研究生安佳琪为第一作者。论文作者还包括瑞士苏黎世大学医院心律中心Ardan M. Saguner教授、美国哈佛大学附属布莱根妇女医院Aifeng Zhang博士、一附院卒中中心-神经内科医生程雅雯、卫萌、郭益辰、巩敏杰、唐永兰、袁兴运、宋文锋和神经重症护理专家牟春英护士长。此外，法国巴黎Pitié Salpêtrière医院心律中心Guy Hugues Fontaine教授，一附院临床研究中心高凡，房颤中心-心血管内科朱丹军教授、崔长琮教授和孙超峰教授亦为该工作顺利进行提供帮助。特别感谢首都医科大学宣武医院的吉训明教授团队提供的双上臂加压设备。该工作在西安交通大学第一附属医院临床研究中心面上项目资助下完成。
发现一种新的放疗敏感靶标
目前，手术治疗、放疗、化疗和生物治疗仍是恶性肿瘤的主要治疗措施。肿瘤细胞的放射抵抗是目前制约放疗效果的关键因素。甄别不同肿瘤细胞的放射敏感基因和放射抵抗基因有助于深入了解细胞应对放疗损伤的调控机制，发现新的治疗靶点是分子放射生物学领域亟待解决的重点问题。10月1日，西安交通大学医学部基础医学院细胞与遗传学系黄辰教授课题组与耶鲁大学周江兵课题组合作，在Nature Cell Biology杂志发表论文"LRRC31 inhibits DNA repair and sensitizes breast cancer brain metastasis to radiation therapy"。
研究团队利用"CRISPR-Cas9基因敲除文库"技术筛选肿瘤细胞放疗反应相关基因，发现LRRC31是一个新的放疗敏感基因，在乳腺癌细胞过表达LRRC31显著抑制DNA损伤修复反应进而增强对放疗的敏感性。进一步研究显示：LRRC31通过LRR结构域与DNA损伤修复反应蛋白Ku70/Ku80形成复合物, 阻遏DNA-PKcs聚集到DNA双链的断裂处，并且抑制其磷酸化激活；同时，LRRC31结合ATR（一种重要的DNA损伤监视器），减少ATR-MSH2二聚体的形成（见下图）。LRRC31与DNA损伤修复反应分子的这种竞争性结合削弱了非同源化重组修复反应（NHEJ），促进了细胞对放射的敏感性。利用"ABTT-NPs"纳米载体包裹LRRC31基因对乳腺癌脑转移荷瘤小鼠进行治疗，证实LRRC31具有显著的放疗增敏效果。该研究为阐明肿瘤放疗反应的分子网络调控机制和寻找放疗增敏药物靶点提供理论依据，并通过"纳米靶向给药联合放疗"探索出治疗脑转移瘤的一种新策略，具有重要的科学意义和临床参考价值。
LRRC31通过竞争性结合Ku70、Ku80、ATR和MSH2抑制DNA-PKcs募集和激活，削弱NHEJ修复反应，紊乱细胞周期，诱导凋亡，增强细胞放疗敏感性
论文第一作者为西安交通大学医学部基础医学院细胞生物学与遗传学系副教授陈妍珂及其硕士研究生姜婷，论文通讯作者为耶鲁大学医学院周江兵教授和西安交通大学黄辰教授。黄辰教授课题组近年在肿瘤表非编码RNA、表观遗传调控以及染色质空间构象等方面做了大量的研究工作，在疾病标志物筛选与转化领域进行了探索，先后获得5个自闭症血清标志物发明专利，为自闭症诊断提供了新的方法，开拓了心理应激与人类疾病的研究方向，揭示了心理应激激素促进肿瘤发生发展以及引起雄性大鼠生殖障碍的分子机制。
在预防术后粘连和粘连复发方面取得重要进展
腹腔粘连是腹部手术后常见且严重的并发症，可引起慢性腹痛、肠梗阻、女性不育等严重问题。即使目前流行的腹腔镜手术也有发生粘连的风险。对于已经形成的粘连，只能采用二次手术（粘连松解术）机械剥离粘连。但未经治疗的粘连松解术仍然会引起粘连复发。据估计，即使有经验的医生使用微创技术进行手术，粘连复发的发生率也高达80%。因此，临床迫切需要便捷有效的预防术后粘连方法。
近日，西安交通大学药学院王珂课题组与天津大学刘文广课题组合作制备了一种可逆氢键交联的聚（N-丙烯酰甘氨酰胺）基超分子聚合物水凝胶，该水凝胶由氢键单体N-丙烯酰甘氨酰胺（NAGA）和高亲水性N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）在紫外光照射下共聚形成。可逆氢键交联使其表现出可控的流变性能，可注射性能，良好的自融合能力，以及在体内的按需保留时间。高亲水性HPMA赋予了水凝胶优异的生物防污能力。该水凝胶在腹部手术后通过22G注射器挤压注入腹腔，自融合成完整的水凝胶屏障，无需药物负载即可实现对术后腹腔粘连及粘连松解术后复发粘连的有效预防作用。同时，分子机制研究表明,水凝胶会显著抑制纤维化相关细胞因子和促炎细胞因子，并调节纤溶系统平衡，从而表现出良好的抗纤维化和抗炎作用。这种超分子水凝胶为新型防粘连生物材料的设计和研究提供了一种新方法。
该研究成果以"An Injectable and Antifouling Self-fused Supramolecular Hydrogel for Preventing Postoperative and Recurrent Adhesions"为题发表于Chemical Engineering Journal（IF=10.652）。西安交通大学药学院硕士研究生赵 晓曄与天津大学杨建海副教授为共同第一作者，西安交通大学药学院王珂副教授与天津大学刘文广教授为共同通讯作者。
提出我国宫颈癌防控最经济有效策略
宫颈癌是我国青壮年女性第三大常见恶性肿瘤。通过人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种和早期筛查可以有效预防、遏制宫颈癌发生和进展，大幅度降低宫颈癌发病率和死亡率。自2016年以来，进口二价、四价和九价HPV疫苗相继在我国上市，但是进口疫苗价格昂贵且供应量不足。2019年底，我国首个国产HPV疫苗（馨可宁）获批上市。研究表明，该国产二价疫苗免疫效果不逊于进口二价疫苗，并且价格大幅降低，这为我国开展适龄女性普遍HPV疫苗接种计划带来了希望。近年来，宫颈癌筛查方法也在进步，更加多样化。面对这种情况，迫切需要从我国实际情况出发，对当前国产疫苗和不同筛查方法组成的多种宫颈癌干预方案进行卫生经济学评价，以寻求最为经济有效的方案，为国家制定宫颈癌防控策略提供科学依据。
西安交通大学公共卫生学院博士研究生邹卓如（第一作者）在导师庄贵华教授（通讯作者）和张磊教授（通讯作者）指导下，针对此问题开展基于模型的成本效果分析研究。研究结果表明：在不同筛查方法、不同筛查频次、是否接种疫苗以及仅疫苗接种组合的共61种干预方案中，青少年女孩HPV疫苗（馨可宁）接种结合成年女性每5年一次careHPV筛查是中国宫颈癌防控最成本有效（cost-effective）的策略，降低国产HPV疫苗价格才可为中国宫颈癌免疫预防带来高的经济回报。该研究成果近期在国际权威医学期刊The Lancet Global Health（《柳叶刀·全球健康》）（影响因子21.597）在线发表。该项研究成果将为当前我国宫颈癌防控策略制定提供重要的参考依据，对推动我国适龄女性普遍HPV疫苗接种计划的实施具有重要意义。
破解肿瘤细胞能量代谢的"Warburg Effect"之谜
正常细胞生长主要依赖于线粒体内三羧酸（TCA）循环将葡萄糖转化为能量ATP，而肿瘤细胞具有与正常细胞不同的代谢表型——即使在氧气存在的情况下，肿瘤细胞也更偏好进行无氧糖酵解，这一现象是德国科学家Warburg于1956年发现的，被称为"Warburg Effect"。 肿瘤细胞的这种代谢偏好非常有利于自己的扩增，自然成为抗肿瘤研究的重要靶点，然而由于细胞代谢波动难以捉摸， Warburg Effect的机制已成为困扰癌症研究的科学家半个多世纪的难题。
西安交通大学刘健康教授团队和哈佛大学魏文毅教授等团队紧密合作，经过长达6年多的努力，发现了肿瘤细胞增殖中"细胞周期紊乱"与"细胞代谢紊乱"两者偶联的关键调控通路 Skp2-IDH1/2，为阐明肿瘤细胞Warburg Effect的发生机制和靶向能量代谢防治癌症提供了重要科学证据。相关成果以"Skp2 dictates cell cycle-dependent metabolic oscillation between glycolysis and TCA cycle"为题发表在中国科学院主办的国际期刊Cell Research杂志。Cell Research杂志是中国主办的最具国际影响力的英文期刊，目前影响因子为20.5。
研究采用细胞能量分析仪和同位素标记的代谢通量测定方法，测定了多种细胞在不同细胞周期阶段的代谢表型，发现哺乳动物细胞在分裂间期（G1期），糖代谢以TCA循环为主，而在分裂期（S期）则更倾向于使用糖酵解。细胞周期与代谢的耦合依赖于TCA循环的关键酶IDH1/2，而IDH1/2蛋白质的水平则是受到细胞周期调节因子Skp2的调节（下图）。
肿瘤细胞周期异常和糖酵解偏好的偶联关系
该研究进一步揭示，在前列腺癌中，Skp2丰度的升高使得IDH1稳定性降低，从而有利于糖酵解和肿瘤发生。通过使用Skp2*制剂抑**处理前列腺癌细胞，可以引起IDH1的蛋白质水平的升高，促进肿瘤细胞代谢从糖酵解转换为正常细胞所偏好的TCA循环，实现抑制肿瘤细胞增殖的效果（下图）。
Skp2可能通过抑制肿瘤代谢提供有效的抗癌治疗
西安交通大学刘健康教授和哈佛大学魏文毅教授为论文的共同通讯作者。西安交大生命学院和前沿院为文章的第一作者单位。西安交大刘静、彭韵桦、时乐为共同第一作者，参与这项工作的还包括西安交大生命学院龙建纲、张爽曦、王逊、高静；哈佛大学Lixin Wan, Hiroyuki Inuzuka, Jianping Guo, Jinfang Zhang, Min Yuan, Xiangpeng Dai, Pier Paolo Pandolfi, John M. Asara, William G. Kaelin, Jr.；日本东北大学Shozo Furumoto, 及上海中医药大学Lijun Jia等人。该工作得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划等项目的支持。
在肿瘤精准治疗方面取得重要进展
化疗是治疗恶性肿瘤最常用的方法之一。然而，能够针对不同患者的病灶程度实现个性化治疗的可控化疗仍然是一个挑战。为了解决上述问题，西安交通大学化工学院陈鑫教授课题组与药学院张彦民教授课题组制备了一种多重响应的可注射纳米复合水凝胶用于实现化疗药物的可控释放。
该水凝胶以温敏型聚（N-丙烯酰甘氨酰胺）作为凝胶主体，通过凝胶网络及氢键相互作用束缚酯酶降解型纳米药物载体、磁热纳米材料及光热纳米材料。在磁场或近红外光的作用下，该复合凝胶能够有效发生凝胶-溶胶转变，进而以脉冲的方式释放出纳米药物载体。相关纳米载体展现出高度的肿瘤选择性，能够快速靶向肿瘤细胞并只在肿瘤细胞中释放抑瘤药物，大大降低了化疗的毒副作用。此外，通过改变磁/光的功率、作用时间等参数，相关纳米载体的释放周期、剂量、频率均可实现精准控释，进而满足不同肿瘤患者个性化治疗的需求。细胞实验和动物实验结果均表明，该复合水凝胶不仅相对与传统纳米材料有着更长的有效治疗周期，更深的肿瘤穿透率，以及更高的治疗精度和效率，而且其治疗过程能根据患者需求精确控制，最终实现绝大部分肿瘤细胞的杀灭并完全抑制肿瘤生长，为临床上肿瘤的精准治疗提供了新思路。
以上成果以"Nanocomposite Hydrogel with NIR/Magnet/Enzyme Multiple Responsiveness to Accurately Manipulate Local Drugs for On-Demand Tumor Therapy"为题发表在Biomaterials (2020, 262:120357)(IF=10.317)上，该研究充分发挥西安交通大学工学和医学的优势，在交叉研究方面取得新进展。西安交通大学化学工程与技术学院博士研究生袁萍耘和西安交通大学医学院博士研究生杨天枫为该论文共同第一作者，陈鑫教授与张彦民教授为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、陕西省自然科学基金、中央高校基本科研基金以及西安交通大学青年拔尖人才计划等的资助，并得到西北大学樊海明教授及天津大学刘文广教授的支持和帮助。
提出基于硅基弹性-基因激活生物活性材料的骨组织再生新策略
硅基生物活性医用材料如生物活性玻璃、硅酸盐陶瓷等是一类重要的生物医用材料，具有优越的骨整合能力、成骨诱导活性、创面修复活性和生物安全性，在骨组织再生与替代、软组织创面修复、药物基因递送等方面具有重要的应用潜力和价值。然而传统硅基生物活性材料力学脆性大、弹性差、降解慢，大大限制了该类生物医用材料的再生医学应用范围。开发具有仿生弹性、可控生物降解、组织诱导活性的新型硅基生物活性材料对促进组织修复与再生的效率具有重要的意义。
近期，西安交通大学材料学科-生物医学工程学科/生物诊断治疗国家地方联合工程研究中心雷波教授团队针对目前临床骨科对高性能骨修复与再生材料的重大需求，基于弹性聚硅柠檬酸酯材料，设计了一种具有仿生弹性和控释成骨活性miRNA的纳米纤维支架骨修复材料，提出利用弹性(物理)/硅释放(化学)/miRNA控释(生物)协同促进骨组织再生的新策略（下图）。该生物活性材料采用弹性硅基柠檬酸分子杂化纳米纤维增强的聚己内酯为仿生弹性骨架，内置聚柠檬酸酯-miRNA的纳米复合物，实现了光致发光、纳米结构、弹性、硅基活性组分、长期miRNA释放的多重功能效应，体外实验发现该材料可以高效促进干细胞成骨分化，体内骨缺损模型进一步验证了该弹性硅材料体系促进骨组织快速修复和重建的能力。该研究可能为骨缺损的治疗提供了一种简单有效的生物活性材料的多因素协同思路。
研究成果以"Biomimetic Elastomeric Bioactive Siloxane-Based Hybrid Nanofibrous Scaffolds with miRNA Activation: A Joint Physico-Chemical-Biological Strategy for Promoting Bone Regeneration"为题发表在材料领域著名期刊Advanced Functional Materials上（Adv.Funct.Mater., 2020, 30, 1906013，影响因子16.8）。雷波教授为该论文的唯一通讯作者，西安交通大学为该论文的唯一通讯单位。该研究工作得到了西安交通大学"青年拔尖人才支持计划"、"双一流"大学建设先导项目、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目、陕西省颅颌面精准医学研究重点实验室等项目的支持。
在硒与内分泌疾病领域做出原创性贡献
9月1日，国际著名期刊Redox Biology （IF=9.986）以Article形式发表了西安交大一附院施秉银教授团队在硒元素与内分泌疾病领域的又一研究成果，论文题目为"Selenium deficiency is linearly associated with hypoglycemia in healthy adults"。该研究在国际上首次使用了总规模超6000人的自然人群来探索硒和糖代谢的关系，通过大型横断面调查证实了低血糖和低血硒的紧密联系，填补了低血糖病因上的空白，并首次在国际上提出了两者间的U形模型，解释了只有适量硒摄入才能维持正常血糖水平的背后机制。
该研究由西安交通大学第一附属医院内分泌科施秉银教授团队、德国夏里特医学院Lutz Schomburg教授团队、西安交通大学医学部吴谦教授团队合作完成。西安交通大学第一附属医院为该论文第一作者单位。一附院内分泌科王悦为第一作者，夏里特医学院Eddy Rijntjes为文章共同第一作者。施秉银教授为通讯作者，夏里特医学院Lutz Schomburg教授为该论文共同通讯作者。研究获得了中国科技部重点专项——西北地区慢病防控科技综合示范研究和德国科学基金会资助。
作为我国最早兴办、享誉海内外的著名高等学府，西安交通大学一直以来坚持面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求，不断增强科技创新能力，提升科技竞争力，迁校以来，学校创造了百余项国内外科学研究领域的"第一"，创造了29000余项科研成果，其中237项获得国家三大奖，产生了数以千亿计的经济社会效应。如今站在新时代，交大人也不辱使命，勇立潮头，在科研领域矢志奋斗、引领创新，为科技强国梦贡献"交大智慧"和"交大力量"。
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素材来源：西安交通大学新闻网