索拉非尼在复发性卵巢癌和原发性腹膜癌中的活性：妇科肿瘤小组试验
目的
索拉非尼是一种靶向 Raf 和其他激酶（即血管内皮生长因子受体 [VEGFR]、血小板源性生长因子受体 [PDGFR]、Flt3 和 c-KIT）的激酶*制剂抑**。这项研究评估了其在复发性卵巢癌（OC）或原发性腹膜癌病（PPC）患者中的活性和耐受性。
方法
这项开放标签、多机构、II 期研究采用了两阶段设计。符合条件的患者在接受一到两种细胞毒性治疗后出现持续或复发性 OC/PPC，并且在铂类治疗的 12 个月内出现病情进展。治疗包括索拉非尼 400 mg 口服，每天两次。主要终点是 6 个月时的无进展生存期 (PFS) 和根据国家癌症研究所标准的毒性。次要终点是肿瘤反应、PFS 持续时间和总生存期。生物标志物分析包括测量肿瘤中 ERK 和 b-Raf 的表达以及治疗 1 个月前后外周血淋巴细胞 (PBL) 中 ERK (pERK) 的磷酸化。
结果
共有 73 名患者入组，其中 71 名符合条件。59 名符合条件的患者 (83%) 患有可测量的疾病，12 名患者 (17%) 患有可检测的疾病。显着的 3 级或 4 级毒性包括以下内容：皮疹（n = 7）、手足综合征（n = 9）、代谢（n = 10）、胃肠道（n = 3）、心血管（n = 2）和肺部（n = 2）。仅使用具有可测量疾病的患者来评估疗效。14 例存活至少 6 个月，无进展（24%；90% CI，15% 至 35%）。两名患者出现部分缓解（3.4%；90% CI，1% 至 10%）；20人病情稳定；30 人患有进展性疾病；七人无法评估其肿瘤。ERK 和 b-Raf 在所有肿瘤中均表达。探索性分析表明治疗后 PBL 标本中的 pERK 与 PFS 相关。
结论
索拉非尼对复发性 OC 患者具有适度的抗肿瘤活性，但该活性是以显著的毒性为代价的。
介绍
卵巢癌（OC）是妇科恶性肿瘤死亡的主要原因。治疗依赖于手术减瘤和铂类治疗。不幸的是，大多数患者会出现复发并对铂类药物和后续化疗产生耐药性。迫切需要针对驱动 OC 进展的生物机制的更有效的治疗方法。
索拉非尼是一种口服双芳基脲，可抑制 c-Raf 和 b-Raf，这两种激酶在丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 途径中发挥作用。由于生长因子刺激激活 Ras，该通路在 OC 中被激活。Ras-Raf-MAPK 组成型激活不太常见，因为 Ras 或 Raf 突变在 OC 中很少见。有趣的是，Ras 和 b-Raf 突变在低度恶性潜在卵巢肿瘤中的发生频率高于在侵袭性肿瘤中，并且通过突变或过度表达对 Ras-Raf-MAPK 通路的组成性激活在低度浆液性、粘液性肿瘤中尤为突出和透明细胞卵巢癌。据报道，超过一半的卵巢肿瘤中 c-Raf 过度表达，并且与不良结果相关。通过遗传或化学方法抑制 Ras-Raf-MAPK 通路可阻断 OC 细胞系的生长和侵袭，这支持在 OC 中测试 Raf *制剂抑**。
此外，索拉非尼非特异性阻断参与肿瘤进展和血管生成的其他受体酪氨酸激酶，特别是血管内皮生长因子受体（VEGFR）和、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）β、Flt-3和c-成套工具。VEGFR和PDGFR在卵巢肿瘤中过度表达和激活，在肿瘤血管化中发挥重要作用。在临床前模型中，VEGF 和 PDGF 通路的双重抑制通过破坏周细胞的稳定性具有有效的抗血管生成作用。在肝细胞癌模型中，索拉非尼通过阻断 PDGFR 和 VEGFR 信号传导来抑制肿瘤血管生成。索拉非尼还通过靶向 Raf-MAPK 信号传导诱导内皮细胞凋亡并阻断血管生成。这些临床前研究结果为在 OC 中测试索拉非尼提供了强有力的支持，其中活性 VEGF 和 PDGF 自分泌和旁分泌网络刺激肿瘤生长和血管生成。
在这里，我们研究了索拉非尼对接受铂类治疗 12 个月内复发 OC 或 PPC 的女性的影响。主要目标是测量 6 个月时的无进展生存期 (PFS) 和耐受性。通过使用反相蛋白微阵列（一种为多重细胞信号传导分析。b-Raf 和 ERK 的表达在档案肿瘤中进行测定，并与临床结果相关。
讨论
在这项 II 期试验中，索拉非尼在复发性 OC 患者中表现出适度的抗肿瘤活性；有两项客观、持续的反应，14名患者在 6 个月时没有出现进展。索拉非尼以 Raf 激酶及其受体 VEGFR 和 PDGFR 为靶点，通过直接作用于癌细胞和间接作用于内皮细胞来发挥抗肿瘤活性。该药物已在肝细胞癌、肾癌和甲状腺癌中证明了临床益处，其在 OC 中的研究得到了以下知识的支持：Ras-Raf-MAPK 通路在卵巢肿瘤中被激活，主要是通过非组成性机制，并且 OC 进展严重依赖于血管生成。
观察到的毒性很大，并且与之前试验的观察结果一致。值得注意的是，皮肤毒性和代谢异常很常见。 9 例患者出现 3 级手足综合征，7 例患者出现 3 级皮疹，这是明显的索拉非尼毒性。一名患者在接受索拉非尼治疗 5 个月内，因 3 级皮疹而患上浅表鳞状皮肤癌。最近有报道称索拉非尼可导致鳞状皮肤癌、角化性角化病和光化性角化病的发作。 选择性 Raf *制剂抑**诱导的树突状细胞功能受损或角质形成细胞中 ERK 代偿性过度激活导致皮肤免疫监视下降，是索拉非尼诱导的增殖性皮肤病变发病机制的潜在因素。 相比之下，抗血管生成药物特有的毒性（即高血压、蛋白尿或凝血障碍）并不常见。重要的是，3级高血压仅发生一次，并且没有记录静脉或动脉血栓事件。一名患者在开始索拉非尼治疗后不久出现呼吸衰竭伴喘息，发生心肺骤停。本试验未记录使用其他抗 VEGF 药物治疗 OC 时发生的胃肠道穿孔。不经常观察到骨髓抑制。
本研究中超过三分之二的患者患有铂类耐药 OC。在两名有反应的患者中，一名患有透明细胞癌。这与先前的观察一致，先前的观察表明透明细胞 OC 亚型可能对抗血管生成剂更敏感，并且支持在该肿瘤亚组中测试此类干预措施。47只有两名患者对索拉非尼有反应，总共 14 名患者在至少 6 个月内没有出现 PD；两名患者接受治疗超过1年。这表明索拉非尼具有细胞抑制作用，与其他肿瘤类型试验的观察结果一致。与其他抗 VEGF 药物（例如贝伐珠单抗）报道的结果不同，索拉非尼对腹水患者没有显着效果。有趣的是，患有不可测量疾病的患者的结果并不比患有可测量疾病的患者更好。仅招募了 12 名患有可检测疾病的患者，其中只有一名患者在 6 个月内未患 PD。
相关翻译分析证实了所有分析的存档卵巢肿瘤中总 ERK 和 b-Raf 的基础表达，其中大约一半的肿瘤显示出每种蛋白质的中度或强烈染色。本研究未分析卵巢肿瘤中 Ras-Raf-MAPK 通路的激活或 b-Raf 突变。治疗前和治疗后的 PBL 用于帮助检查索拉非尼的药效活性。PBL 治疗前和治疗后的 pERK 没有显着变化，这与其他试验的观察结果一致。尽管在此分析中治疗前 pERK 水平与治疗后水平没有显着相关性（Pearson r = 0.33），但较大的样本量可能会证明存在相关性。有趣的是，有迹象表明，PBL 中较高水平的治疗后 pERK 与较长的 PFS 相关。一项具有里程碑意义的分析得出了类似的结果，但 CI 稍宽，这可能是样本量较小的结果。
这些发现可以通过新出现的数据来解释，这些数据表明 MAPK 通路通过反馈循环进行复杂的调节。一些报告表明，选择性 Raf 或 MEK *制剂抑**通过反馈过度激活 Raf 激酶并诱导 ERK 激活。最近的一项研究表明，c-Raf 在体内抑制 b-Raf，并且一种 Raf 蛋白的药理抑制可引起另一种 Raf 蛋白的代偿性激活。43由于索拉非尼是一种有效的 c-Raf *制剂抑**，但对抗野生型或突变型 b-Raf 的活性较低，因此索拉非尼对 c-Raf 的选择性抑制可能会改变 b-Raf/c-Raf 相互作用，从而使 b-Raf 激活MEK 和 ERK。有趣的是，这似乎不会发生在癌细胞中，因为激活的 b-Raf 不与突变 Ras 或高水平的抑制性 c-Raf 共存。42然而，在正常细胞（即 PBL、角质形成细胞）中，b-Raf 和 c-Raf 通过反馈控制 ERK 激活水平而共存。因此，PBL 中索拉非尼对 c-Raf 的选择性抑制可能导致 b-Raf 与下游 MEK 和 ERK 激活的结合。可能有必要对 PBL 中的治疗后 pERK 作为索拉非尼活性的替代标志物进行额外评估。
该试验的结果不支持索拉非尼作为单药治疗复发性 OC 的额外研究。索拉非尼联合治疗方案的评估正在进行中。
Activity of sorafenib in recurrent ovarian cancer and primary peritoneal carcinomatosis: a gynecologic oncology group trial - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube