1月8日-9日，CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟工作会议暨2021年白血病·淋巴瘤高峰论坛在海口举行。会上，中山大学肿瘤防治中心蔡清清教授以“T细胞淋巴瘤的精准治疗”为题进行演讲，分别详细介绍了成人T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）和NK/T细胞淋巴瘤（NKTL）的精准治疗，医脉通将报告的主要内容整理如下。
蔡清清 教授
中山大学附属肿瘤医院淋巴瘤治疗中心
广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长
中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会青委副主委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫专委会副主委
在Leukemia, CCR 等杂志作为主要通讯作者发表多篇SCI论著，主持3项国自然面上基金及多项省级基金
成人T淋巴母细胞淋巴瘤的精准治疗
T-LBL虽然发病较为罕见，但是复发率较高，可达到40%-60%。T-LBL患者复发后缺乏有效的治疗手段，病死率高达50%。T-LBL治疗过程中，第一次诱导化疗阶段和巩固阶段对于降低成人T-LBL患者的复发率有极为重要的作用，但目前T-LBL第一次诱导化疗阶段的化疗方案选择仍存在争议。诱导化疗后巩固阶段，目前也较难区分可从造血干细胞移植（HSCT）治疗中获益的高危患者。因此，目前T-LBL治疗主要聚焦于诱导治疗和巩固治疗的优化，以降低T-LBL患者的病死率。
由于风险较高、花费较大，并非所有T-LBL患者在诱导化疗后都会选择进行HSCT。为确定HSCT是否能为T-LBL患者带来生存获益，中山大学肿瘤防治中心组建miRNA标签对第一次达到CR后获益于HSCT巩固治疗的高危T-LBL患者进行了鉴定，鉴定显示HSCT提高了高危T-LBL患者的5年总生存（OS）率（45.6% vs 29%）。
在对T-LBL患者诱导治疗方案选择的探索中，中山大学肿瘤防治中心创建了mRNA表达谱预测模型，预测模型评分＞154.2分的T-LBL患者从BFM方案诱导治疗中获益更多，而对于评分≤154.2分的T-LBL患者，hyper-CVAD方案的副反应较低。此外，对于高危患者，BFM方案诱导治疗的基础上联合HSCT可明显提高患者的生存率。
蔡清清教授随后对T-LBL的耐药机制进行了解读。她表示靶向AKT通路的药物可能逆转T-LBL的耐药，BBI*制剂抑**靶向BET蛋白与化疗药物序贯使用也可能逆转T-LBL的耐药。蔡清清教授表示期待未来研究者能够开发新的靶点，研发出新的靶向药物，通过新的临床方案改善T-LBL患者的病死率。
NK/T细胞淋巴瘤的精准治疗
NKTL的恶性程度较高，预后较差，早期患者3年无进展生存（PFS）率约为70%，晚期患者3年PFS率仅有40%。针对NKTL的诊治，蔡清清教授提出了3个关键问题：首先，NKTL晚期患者预后明显劣于早期患者。如何寻找有效低毒的一线治疗方案，如免疫检查点*制剂抑**+传统化疗药物方案，改善患者预后。其次，如何精准识别能够从有效治疗方案中获益的人群，寻找预测免疫化疗疗效的生物标志物。最后，如何对NKTL患者进行危险分层，建立结合临床、分子、表观遗传等多组学的预后预测模型。
蔡清清教授随后对NKTL的相关研究进展进行了详细解读，中山大学肿瘤防治中心探索了P-Gemox方案（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）治疗NKTL的疗效，2018年ASH大会上公布的10年随访结果显示：P-Gemox方案治疗NKTL的总缓解率（ORR）达到84.8%，完全缓解（CR）率达到59.3%。中位随访43.5个月时，全组中位OS未达到，中位PFS为61个月。目前NCCN指南已纳入P-Gemox方案作为NKTL患者的一线推荐治疗方案之一。但P-Gemox方案为进展期NKTL患者带来的临床获益有限，该研究中进展期NKTL患者的中位PFS仅为10.7个月，2年PFS率仅为33.8%，2年OS率为44.5%。
中山大学肿瘤防治中心随后对比了P-Gemox方案联合沙利度胺和NCCN指南推荐的AspaMetDex序贯放化疗方案在NKTL患者中的疗效。研究显示两种方案的远期疗效获益相似，患者的PFS和OS水平接近。但是相比于AspaMetDex方案，P-Gemox方案的毒性更低，使用更方便。该研究中进展期NKTL患者的远期生存同样较差，如何提升进展期NKTL患者的生存是临床上面临的一个难题。目前部分研究显示PD-1单抗单药治疗复发难治NKTL具有较高的有效率，PD-1单抗在NKTL中的使用前景值得关注。
NKTL患者是否需要接受HSCT目前也存在争议，目前支持使用HSCT的证据主要来自I/II期研究或回顾性研究的结果。一项回顾性研究对比了接受HSCT和不接受HSCT的NKTL患者的长期生存，研究结果显示：中位随访116.5个月后，HSCT组的中位OS与对照组的中位OS差异无统计学意义。此外，ORIENT-4研究中，使用PD-1单抗单药治疗后续PD-1单抗维持的患者24个月OS率达到78.6%。HSCT治疗在NKTL患者中的必要性仍存在争议。
针对PD-1单抗在NKTL中的使用，中山大学肿瘤防治中心开展了一项PD-1单抗联合P-Gemox方案治疗晚期NKTL患者的前瞻性研究。研究结果显示：PD-1单抗联合P-Gemox方案的ORR达到88.9%，CR率达到77.8%。研究中出现的3-4级不良事件均可解决，同时不影响下一疗程的治疗。对研究中7例患者的组织标本进行免疫组织化学染色和二代测序的结果表明：免疫化疗对PD-L1表达阳性的患者有效率较高。PD-1单抗联合P-Gemox方案在晚期NKTL患者中显示了良好的疗效，PD-L1的表达结合特异性基因改变可作为预测免疫化疗治疗反应的潜在生物标志物。
蔡清清教授随后对中山大学肿瘤防治中心目前正在进行中的NKTL相关研究进行了简要介绍。信迪利单抗（Sintilimab）联合P-Gemox方案治疗进展期NKTL的II期研究、序贯放化疗联合或不联合特瑞普利单抗（Toripalimab）治疗初治早期NKTL的III期随机对照研究目前正在进行中。中山大学肿瘤防治中心还开展了一项国际多中心队列研究，对SNP标签在NKTL患者的预测价值进行分析。目前的研究数据显示：基于SNP标签的预后模型可以预测NKTL患者的生存率，同时不受组织类型的影响，准确率优于目前的IPI、KPI、PINK分期系统。此外，中山大学肿瘤防治中心目前也正在探索基于ctDNA甲基化评分建立预测模型，以预测NKTL患者的耐药、复发以及死亡风险。
总结
蔡清清教授最后总结道：希望未来能够建立T细胞淋巴瘤的精准治疗体系。对于T-LBL，希望未来能够通过临床、基因等多组学预后模型和对致病机制、耐药机制的基础研究指导精准治疗，寻找新靶点。对于NKTL，希望未来通过临床研究的探索和预后模型的建立，指导精准治疗，找到更高效的新方案。
