导语：据2006年中国乙型肝炎流行病学调查报告指出我国7.18%的60岁以下人群乙型肝炎表面抗原检测呈阳性。其病因包括病毒感染、酒精、胆汁淤积、循环障碍、免疫异常、寄生虫感染等。其中病毒性感染和酒精饮品滥用是最重要的病因。
一、肝硬化的并发症有很多，消化道出血较常见，发病率呈逐年上升趋势
通过对肝硬化患者上消化道出血患者病因分析发现，70%是因为静脉曲张破裂出血所致。肝硬化患者中一半比例可出现胃静脉曲张，其曲张程度与肝硬化程度高度相关，40%的Child-Pugh*级A**患者出现静脉曲张，随着肝功逐渐恶化到C级后统计发现约85％肝硬化患者出现静脉曲张。
肝硬化病因可能影响出血，研究发现即便在病情初期原发性胆汁性肝硬化患者就可以出现食管胃底静脉曲张破裂出血；而在慢性丙肝患者中病理学检查提示有桥接纤维化时就有16％患者出现食管静脉曲张，即便是目前没有发生食管静脉曲张的患者也以每年8％的速率快速进展，静脉曲张出血的年发生率为5%-15％。
近年来随着医疗水平的高速发展，食管胃底静脉曲张破裂出血相关病死率虽然有了显著降低，但仍然有15%-20%的食管胃底静脉曲张破裂出血患者出现难以控制的大出血，或者5天内发生早期再次出血。
所有肝硬化患者中约以5％/年的速度出现食管胃底静脉曲张，其发病人群呈逐年上升趋势，其中20%-30%的患者出现上消化道出血，因此预测肝硬化是否发生上消化道出血显得尤为重要。
二、肝硬化凝血过程紊乱的可能机制，可概括为以下这3点，患者需注意
1、凝血与抗凝血之间平衡破坏
凝血和抗凝血是维持机体整个凝血系统的正常功能、促进组织损伤修复等方面的重要组成部分；凝血与抗凝系统之间的平衡，确保机体血流正常在血管内顺畅流动以及各种损失因子能迅速形成血栓避免血液的过度流失。
众所周知肝脏是人体进行合成及代谢的最主要器官之一，肝脏的正常功能对保持凝血系统的完整性以及动态调节机体的凝血系统、抗凝血系统与纤维蛋白溶解系统之间的平衡发挥着举足轻重的作用。肝脏是机体凝血因子合成主要场所，人体中除III因子、IV因子及V因子外其余凝血因子均可在肝脏合成。
当肝硬化时，肝细胞合成能力减退，机体对上述凝血因子合成减少，进而导致凝血功能紊乱，出血风险升高。研究表明肝硬化患者同正常人群比较其肠道菌群的种类及数目均存在显著差异，肠道菌群对人体的免疫、营养成分的合成及吸收等诸多方面都起着重要作用，肝硬化发生时由于胃酸及胆盐的分泌减少。
口腔及食物中的杂菌导致进入消化道时灭活减少；其次肝硬化后期门脉系统压力增高，胃肠道血流速度减慢、肠壁水肿，胃肠道蠕功能受损，杂菌过度繁殖；最后肝硬化患者抵抗力低下，容易受到外界病原微生物的侵袭感染，经常需静脉或口服使用抗生素治疗，因此肝硬化患者的肠道菌群可出现严重紊乱。
当肠道菌群紊乱时有益菌在肠道中合成维生素K减少，同时肝硬化时胆盐分泌减少影响肠道中脂溶性维生素的吸收，进一步导致体内维生素K缺乏，基础研究表明Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子前体需经还原型维生素K作为辅助因子参与羧基化后才具备生理活性，最终导致凝血酶原活性下降，增加肝硬化患者的出血风险。
这与相关临床研究发现肝硬化患者Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子活性明显下降的结果相符。正常情况下机体凝血系统与抗凝系统之间保持动态平衡，保持体内正常的血液循环。游离蛋白S、抗凝血因子抗凝血酶及蛋白C、为人体内的生理性抗凝物质，其抗凝功能的正常发挥同样依赖于维生素K。
当肝硬化时，对上述蛋白合成减少，同时由于维生素K的合成及吸收障碍，进一步导致抗凝系统异常，研究发现AT、PC、FPS水平与肝硬化程度明显相关。肝素酶是一类可以将肝素或乙酰肝素转变为具有生物活性肝素片段的酶类，肝素与抗凝血酶III协同作用发挥强大的抗凝能力，肝硬化时肝脏对肝素酶的灭活减少。
血液中肝素活性明显升高，进一步影响凝血功能的发挥。与低凝状态相比肝硬化患者血液循环系统中门脉系统可能出现高凝状态，容易导致血栓的产生。与深静脉血栓形成的原因相同，门静脉血栓形成机制主要体现在血管内皮细胞损伤、血液流动速度减慢、血液高凝等方面。
乙肝后肝硬化患者所产生的乙肝病毒抗原抗体免疫复合物可以在血管内皮下沉积，引发一些列的慢性炎症反应进而导致血管内皮细胞的损伤，加之肝硬化患者门静脉高压的存在、内毒素血症及局部感染刺激等诸多因素都可以导致内皮系统损伤。
研究证实异前列腺素、血管性血友病因子、P-选择素等反映内皮细胞损伤的标志物在肝硬化患者中表达上调。当内皮细胞损伤时，其合成及分泌组织型纤溶酶原激活物能力减退伴随内皮素释放增加及内皮下胶原暴露可促使血小板活化、聚集、黏附，进而形成血栓。
同时研究发现内皮细胞损伤时所释放的内皮素是一种具有强大缩血管作用的生物活性物质，内皮素可作用于肝窦细胞及肝星状细胞，对肝脏血液循环起着重要作用，当肝硬化时内皮素水平明显升高，肝脏血液循环障碍，这是导致肝硬化患者门脉高压、门静脉血流速度减慢的重要生理机制之一。
肝细胞也是白蛋白合成的主要场所，而白蛋白是维持血浆胶体渗透压的最主要成分，当肝硬化发生时白蛋白合成下降，血浆胶体渗透压下降，血浆成分外渗到组织间隙，血液浓缩进而导致血液粘滞度上升、血液流速减缓。
2、血小板数量变化
在健康人群中，肠道的机械屏障、化学屏障及生物屏障在维持人体健康中占据重要地位，肝硬化时肠道屏障功能受损，肠道病菌及内毒素等有害成分穿过肠黏膜进入血液循环。同时肝脏又是含有细菌及毒素的肠道血液进入体循环的首个器官。
肝脏在宿主与肠道微生物共生之间起到屏障作用，肝硬化时由于肠道屏障功能受损及肝脏对含菌毒素及肠道血流的处理能力下降，导致内毒素血症的发生；这与众多的研究发现肝硬化病人血液中内毒素含量明显高于非正常人群的结果相符且内毒素水平高低同样与肝功能密切相关。
血液中内毒素可诱导血小板ToII样受体的表达并且在能代谢水平激活血小板，同时内毒素可损伤坏血管内皮使内皮下胶原暴露，引起血小板粘附、聚集、释放，进而导致微小栓子形成，外周血中血小板及凝血因子耗竭，出血风险上升。
更有研究表明乙型肝炎病毒可同时感染骨髓基质细胞及造血祖细胞，导致骨髓增生减低，巨核细胞分化障碍，继而血小板的产生减少；同时乙肝病毒可直接损伤血小板，导致血小板计数减少，乙肝病毒还可介导机体异常免疫反应，产生多种血小板表面相关抗体，进而通过免疫途径使血小板破坏。
3、血小板功能的变化
血小板的生理功能的发挥依赖于血小板粘附、聚集等过程。血小板粘附需要血小板表面GPIb/IX/V复合体、内皮下成分和血浆中血管假性血友病因子的共同参与，大量临床试验表明肝硬化时血小板粘附功能下降。
其可能机制为肝硬化时血小板GPIb/IX/V复合物减少；GPIb/IX/V复合体作为血管假性血友病因子的受体对血小板的粘附功能发挥起着举足轻重的作用，虽然有研究发现肝硬化患者血管假性血友病因子明显升高，但其受体减少，故血小板粘附功能仍然降低。
血小板聚集是生理性凝血过程中的重要一步，关于血小板聚集目前公认的有以下几个重要通路；ADP诱聚通路、花生四烯酸诱聚通路及血小板活化因子诱聚通路；血小板的聚集受血小板表面糖蛋白、葡萄糖转换酶、血浆纤维蛋白原、细胞外Ca2+、血小板第3因子（PF3）及血浆中FDP浓度的影响。
其核心是通过纤维蛋白原与血小板膜糖蛋白之间结合的聚合的过程。国内外研究表明肝硬化时血小板膜糖蛋白表达减少；同时肝硬化时肝功能下降纤维蛋白原的产生及葡萄糖转换酶活性下降，以及纤溶亢进产生的FDP增加进一步影响血小板的聚集，导致凝血受阻。这也是为什么临床中经常发现肝硬化患者即使血小板数目正常仍有明显出血倾向的重要原因之一。
结语：肝硬化发生时，机体凝血功能各部分之间都存在严重紊乱，可见肝硬化凝血过程紊乱不是单一因素作用的结果，而是众多系统之间动态平衡被打破等综合表现，因其参与机制多样复杂，相互关联又相互影响，所以在临床工作中当遇到凝血过程严重紊乱的肝硬化患者切勿只考虑单一因素作用的结果，应综合考虑其产生的原因，做出最优的临床决策。