醋酸乌利司他对子宫肌瘤的长期药物治疗（PEARL IV 研究）
目的： 探讨每日 5 或 10 mg 醋酸乌利司他重复 12 周疗程间歇治疗症状性子宫肌瘤的有效性和安全性。
设计： 双盲、随机给予四个为期 12 周的醋酸乌利司他疗程。
地点： 妇科中心。
患者： 四百五十一名患有症状性子宫肌瘤和大量月经出血的受试者。
干预措施： 每天 5 或 10 mg 醋酸乌利司他，四个重复的 12 周治疗疗程。
主要结局指标： 子宫内膜安全性和一般安全性、实验室参数、闭经、控制出血、肌瘤体积、生活质量 (QoL) 和疼痛。
结果： 出血控制和肌瘤体积减少等功效结果与之前发布的数据一致。即使在治疗结束期间，疼痛和生活质量在筛查中也显示出显着改善。醋酸乌利司他的安全性得到证实，重复治疗疗程不会增加不良反应的发生。研究期间实验室参数没有显着变化。第一个疗程后子宫内膜厚度≥16毫米的受试者比例为7.4%（所有受试者），并在后续疗程中恢复到筛查水平以下（4.9%）。与之前的研究一样，醋酸乌利司他并没有增加令人关注的子宫内膜特征的发生。非生理变化的频率并没有随着重复治疗而增加。在第 2 个疗程和第 4 个疗程后，分别有 17.8% 和 13.3% 的活检出现这种情况，并且在治疗停止后可逆转。
结论： 本研究结果证明了醋酸乌利司他重复间歇治疗有症状肌瘤的有效性并进一步支持了安全性。
讨论：
PEARL IV 研究旨在调查子宫肌瘤受试者长期、重复间歇性治疗的安全性和有效性，即每天口服 5 或 10 毫克 UPA，为期 4 个为期 12 周的治疗疗程。 这是第一个报告以长期重复间歇方式使用 UPA 5 mg 的完整临床试验。以前可用于肌瘤医疗管理的替代治疗方案，例如 GnRH 激动剂，由于 AE 特征和治疗停止后肌瘤快速再生，只能在有限的时间内使用。最新可能的治疗选择之一，UPA 已被证明是肌瘤医疗管理的合适替代方案。
在招募的 451 名患有症状性子宫肌瘤并确诊月经过多的受试者中，75% 的受试者平均在研究中停留了 20 个月，考虑到研究的持续时间，证明了对方案的良好依从性。
对每个疗程期间闭经率的调查表明，UPA 5 和 10 mg 均导致较高比例的受试者（≥70%）发生闭经。平均1周内达到闭经，治疗后月经出血较治疗前明显减少。
所有治疗疗程中，有很高比例的受试者出现闭经。 治疗组之间观察到的微小差异在 14% 的预定可接受差异范围内，因此不被认为具有临床相关性。对开始所有四门课程的受试者组的分析证实了这一点，该分析发现各组之间没有统计学上的显着差异。
评估 UPA 疗效的另一个重要的次要终点是出血控制的评估。治疗组之间没有发现差异，两组均显示 ≥73% 的受试者在每个独立治疗过程中出血得到控制。这些数据证实了先前已知的数据关于 UPA 在控制有症状子宫肌瘤受试者的出血症状方面的功效。
此外，使用 PBAC 治疗疗程后第一次月经出血期间的失血量评估显示，与基线相比，失血量明显逐渐减少，两个治疗组之间没有差异。
血红蛋白水平和相关血液学参数在前两个疗程中有所增加，并持续到随访。
三个最大肌瘤的总体积在第一个治疗疗程后显示出减少，并且在每个后续治疗疗程后进一步减少。此后体积的减少一直保持到研究随访结束。两个治疗组的反应水平相似，在研究期间的任何访视中都没有统计学上的显着差异。 此外，超过 73% 的受试者在四个治疗疗程结束时肌瘤体积减少≥25%，并且患有闭经。
对于疼痛和生活质量，在这些评估中，治疗期间记录了重要的改善，在两个治疗组中都达到了健康个体报告的分数。两个治疗组之间这些测量值的变化水平相似。因此，结果表明，与基线相比，使用 UPA 可以改善生活质量和控制疼痛，即使在治疗结束期间也是如此。
在第一个疗程中子宫内膜厚度短暂增加后，每个连续疗程后子宫内膜厚度 >16 毫米的受试者较少。5 毫克组和 10 毫克组之间没有观察到子宫内膜厚度的重要差异。
在整个观察期间，观察到六例增生。所有治疗后观察到的增生病例在继续治疗和/或随访期间均恢复良性子宫内膜。
一名受试者接受了四个疗程的 UPA，并且所有先前的活检（包括第 4 个疗程结束后进行的活检）均被所有病理学家诊断为良性子宫内膜，在后续活检中出现增生，这说明了该受试者的情况。该人群中可以自发发生增生。
总体而言，子宫内膜非生理性变化的发生率并没有随着疗程的重复而增加，并在治疗完成后3个月内恢复到治疗前的水平。E2水平仍远高于绝经后水平，表明骨矿物质密度不会因反复间歇使用 UPA 而受到不利影响。研究期间 AST 和 ALT 的平均水平没有变化；然而，个别受试者出现了一些零星的增加。没有受试者的转氨酶升高与胆红素升高相关。
研究期间平均胆固醇和甘油三酯值略有增加。在筛选时，41.4% 的受试者总胆固醇>ULN，并且正如在一项主要招募 40 多岁女性的长期研究中所预期的那样，许多受试者在研究期间显示出胆固醇适度增加（大约 20月）。然而，总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的中位比率几乎保持不变，低于心血管疾病风险被认为增加的水平。
第 1 个疗程期间报告的治疗 AE 多于后续治疗疗程期间报告的治疗 AE，最常报告的治疗 AE 是头痛和潮热。受试者中没有发生频率 >4% 的其他 AE，并且所有报告的治疗中 AE 中超过 97% 的严重程度被评定为轻度或中度。总体而言，5 毫克和 10 毫克剂量组之间的 AE 类型、频率和严重程度没有差异。
结论
目前的手稿总结了第一个随机对照试验的全部疗效和安全性结果，该试验使用批准剂量的 5 mg UPA 在重复、间歇性治疗环境（四个疗程）中治疗子宫肌瘤。
UPA 剂量为 5 毫克和 10 毫克的 4 个 12 周治疗疗程的耐受性良好，治疗依从性很高。5 毫克和 10 毫克剂量组在安全性评估方面没有差异，其中包括对长期使用 UPA 观察到的子宫内膜特征和实验室参数的综合评估。
就功效而言，两种剂量均能有效控制出血，导致大多数受试者在四个疗程中均出现闭经。两种剂量的出血控制非常迅速，并且伴随着肌瘤体积的减少和疼痛的减轻，与临床上生活质量的显着改善有关。此外，即使在停止治疗期间，与基线相比，出血、疼痛和生活质量仍然有所改善。在治疗结束期间，肌瘤的减少基本上得以维持，并且这些效果一直持续到研究随访结束，即四个疗程完成后大约 3 个月。
因此，本研究的结果证明了 UPA 反复间歇治疗有症状肌瘤的有效性并进一步验证了其安全性。
Long-term medical management of uterine fibroids with ulipristal acetate - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube