来源：微信公众号“Research科学研究”
近期，浙江大学 李兰娟院士 团队报道了一种益生元白藜芦醇（RSV）和唾液乳杆菌Li01（Li01）联合制剂缓解DSS诱导的小鼠结肠炎，该联合制剂不仅可以提高了益生菌的 定植 能力，也解决了RSV 低生物利用度 的问题，该研究以题为“The Role of Dihydroresveratrol in Enhancing the Synergistic Effect of Ligilactobacillus salivarius Li01 and Resveratrol in Ameliorating Colitis in Mice”发表在 Research 上。
研究背景
肠道菌群失调和代谢紊乱与 炎症性肠病 （IBD）的发生发展密切相关，研究表明采用微生态调节剂（益生元、益生菌和后生元等）可通过调节肠道微生物群来改善疾病。
实验室前期研究已发现唾液乳杆菌Li01（CGMCC7045）的摄入能够促进结肠炎小鼠肠道菌群结构和 肠道屏障功能 的恢复，并展现出潜在的抗炎作用。
此外，多项研究表明植物多酚白藜芦醇（Resveratrol, RSV)也具有良好的 抗炎作用 ，RSV为亲脂性化合物，口服摄入后生物利用率极低，绝大多数则进入肠道菌群，并在肠道菌群中代谢，然而RSV经体内代谢后的代谢产物具有较高的 生物活性 ，RSV作为一种潜在益生元。本研究旨在研究Li01和RSV对IBD的协同治疗作用，并阐明其作用机制。
研究进展
浙江大学李兰娟院士团队创新性地使用Li01与RSV 联合制剂 治疗DSS诱导的小鼠结肠炎，并通过研究Li01定植与RSV代谢之间的关系，阐明了RSV代谢产物二氢白藜芦醇（DHR）在二者协同治疗结肠炎中发挥的 关键作用 。
该研究具体内容如下：首先，为了探索RSV和Li01联合制剂对结肠炎症的影响，对DSS诱导的C57/BL6结肠炎小鼠进行不同干预，分别为PBS、RSV、Li01和RSV+Li01。结果发现与其他组相比，喂食RSV+Li01的小鼠结肠更长， 脾脏质量 更低，结肠损伤评分较低，紧密连接蛋白表达增加，表明联合制剂具有更好的 抗炎与保护肠道屏障作用 （图1）。此外，联合制剂可提高肠道内有益菌的丰度，改变肠道菌群代谢功能，其中色氨酸代谢相关途径改变 最为显著 （图2）。
图1 RSV+Li01联合制剂对结肠炎具有更好的治疗作用
图2 RSV+Li01联合制剂调节肠道菌群组成和代谢水平
基于联合制剂良好的治疗效果，作者利用具有不同肠道菌群结构的小鼠模型和液-质联用色谱方法探索RSV与Li01的相互作用。Li01在无菌小鼠中成功定植后，喂食含有RSV的无菌饲料，研究发现喂食RSV后无菌中的Li01的浓度可维持在7.5 log CFU/g以上。与Li01定植前的无菌鼠相比，Li01定植后RSV三种 主要代谢产物 显著增加，包括DHR、白藜芦醇硫酸盐（RES-sulfate）和白藜芦醇葡糖醛酸盐（RES-glucuronide）。其中DHR增加了100倍左右（图3）。
在普通C57/BL6小鼠（无特殊病原体）和DSS诱导的结肠炎小鼠中，RSV的摄入均可显著提高肠道内乳杆菌的 丰度 ，然而RSV的摄入仅显著增加代谢产物DHR的浓度，其他两种代谢物则检测不到（图4）。这些结果表明Li01的定植可以促进RSV向其具有更高生物活性的 代谢产物 转化，其中DHR是RSV在炎症小鼠中的主要代谢物，是二者协同治疗结肠炎中的重要 调节因子 。
图3 RSV与Li01在无菌小鼠中的相互作用
图4 RSV与Li01在肠道菌群参与下的相互作用
随后，作者通过验证小鼠结肠组织和Caco-2细胞模型中的芳香烃受体（AHR）和血清素通路相关受体和蛋白表达变化来确定RSV和Li01联合制剂的抗炎机制。结果发现DHR/RSV比例升高可激活肠道内AHR的表达，并通过调节Tph1、SERT和5-HT7R的表达影响 血清素水平 ，从而有效 缓解 小鼠结肠炎，进一步证实了DHR在联合制剂发挥抗炎效果中的关键作用（图5）。
图5 DHR激活AHR并影响血清素通路
未来展望
RSV和Li01联合制剂， RSV因其在促进益生菌生长的同时，自身可转化为更具有 生物活性 的代谢物。二者联用不仅提高了益生菌的生物活性，也解决了RSV低生物利用度的问题，使其成为具有更高生物活性的益生元的前体（隐生元）。该研究中提出的联合制剂不仅为治疗结肠炎提供 新剂型 ，也开创了通过调节肠道 微生态 治疗疾病的崭新的研究方向。
作者简介
李兰娟院士 现任浙江大学医学院传染病诊治国家重点实验室主任，国家感染性疾病临床医学研究中心主任，感染性疾病诊治协同创新中心主任，2005年当选为中国工程院院士，主要从事人工肝治疗衰竭治疗、肝病肠道微生态等研究。李兰娟院士创建了独特有效的 李氏人工肝系统 ，治疗重型肝炎肝衰竭；从微生态角度来审视感染的发生、发展和结局， 率先 全面揭示肝病肠道微生态宏基因组变化规律，创立微生态干预防治重症肝病新策略，为感染防治提供崭新思路。
姚铭飞 博士现任职于浙江大学医学院传染病诊治国家重点实验室，为感染性疾病协同创新中心成员。2015年在美国麻省大学阿默斯特分校获得博士学位。 研究方向 主要为用益生菌制剂调节肠道微生态防治肠肝疾病。