临床 1 期子宫内膜腺癌使用左炔诺孕酮宫内节育器后的完全病理反应：随机临床试验的结果
目的： 宫内左炔诺孕酮 (LNG-IUD) 用于治疗子宫内膜腺癌 (EAC) 和子宫内膜异型增生 (EHA) 患者，但其有效性的证据有限。该研究确定了 LNG-IUD 联合或不联合二甲双胍 (M) 或体重减轻 (WL) 在 EAC 或 EHA 患者中实现病理完全缓解 (pCR) 的程度。
患者和方法： 这项 II 期随机对照临床试验纳入了经组织学证实、临床 1 期 Figo 1 级 EAC 或 EHA 的患者；体重指数> 30公斤/平方米； MRI 显示子宫肌层浸润深度小于 50%；血清 CA125 ≤ 30 U/mL。所有患者均接受 LNG-IUD，并随机分配至观察组 (OBS)、M（每日两次口服 500 毫克）或 WL（汇总分析）组。主要结局指标是 6 个月后达到 pCR（定义为没有任何 EAC 或 EHA 证据）的患者比例。
结果： 从2012年12月至2019年10月，共有165名患者入组，154名患者完成了6个月的随访。女性的平均年龄为 53 岁，平均 BMI 为 48 kg/m2。 96 名患者被诊断为 EAC (58%)，69 名患者被诊断为 EHA (42%)。 35 名参与者被随机分配至 OBS，36 名参与者被分配至 WL，47 名参与者被分配至 M（10 名患者退出）。 6 个月后，OBS 的 pCR 率为 61%（95% CI 42% 至 77%），WL 的 pCR 率为 67%（95% CI 48% 至 82%），57%（95% CI 41% 至 72%）对于 M。在三个治疗组中，EHA 和 EAC 的 pCR 分别为 82% 和 43%。
结论：三组中的 EAC 和 EHA 患者在 6 个月时的完全缓解率令人鼓舞。
介绍：
子宫内膜腺癌 (EAC) 很常见，估计全球每年新发病例为 382,069 例。EAC 发病率的增加可能是由于人口老龄化和肥胖患病率的增加，肥胖是公认的 EAC 危险因素，估计至少 41% 的新发 EAC 是由肥胖引起的。肥胖与子宫内膜异型增生 (EHA) 引起的低度 EAC 相关。
目前 EAC 的标准治疗是全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术 (THBSO)，伴或不伴手术分期 。虽然手术治疗通常是安全有效的，但这种策略对两组患者的治疗效果不佳。首先，希望保留生育能力的年轻女性。对于这些女性来说，THBSO 将导致不可挽回的生育能力丧失。其次，即使加强术后护理，老年、病态肥胖女性和患有多种医疗合并症的女性也会显着增加她们发生手术相关不良事件、住院时间延长、康复时间长和费用高的风险。因此，专业协会、临床医生和患者将开发有效的非手术治疗确定为研究重点。
随着宫内左炔诺孕酮（LNG-IUD）的出现，将孕激素直接输送到子宫内膜腔而不会受到全身孕激素的不利影响变得可行。 尽管缺乏关于 LNG-IUD 有效性的高级证据，但它仍被作为 EAC 患者的主要治疗选择。
二甲双胍已显示出抗增殖活性，可在体外减少子宫内膜癌细胞的生长。流行病学证据表明，它与诊断患有 EAC 的女性生存率的提高有关。正在进行的试验将确定二甲双胍在 EAC 机会窗口研究中的有效性。
通过基于行为的减肥干预措施（无论是否使用*肥药减**物），肥胖可能是可逆转的。 虽然它可以降低 EAC 的风险，并提高 EAC 患者的总生存率 ，但缺乏体重减轻可提高 LNG-IUD 反应可能性的证据。
本试验研究了 LNG-IUD 的有效性，以及除 LNG-IUD 之外的二甲双胍 (M) 或减肥 (WL) 干预是否可以提高 EAC 或 EHA 患者的缓解率。
讨论
在这项 II 期随机试验中，OBS 和 WL 的 pCR 高达 61% 和 67%，令人鼓舞，而 M 的 pCR 最低，为 57%。干预措施造成的毒性最小。虽然 EHA 患者比 EAC 患者更有可能做出反应，但没有确定其他临床参数来预测 pCR。
越来越多的诊断为 EAC 的患者并未得到 THBSO 的最佳服务。对于年轻女性，它会导致不可挽回的生育能力丧失；在老年、病态肥胖和患有多种疾病的女性中，它与转向开放手术的高风险、与手术相关的 AE 以及医疗保健服务的高使用率相关。利益相关者、付款人和医疗保健消费者已宣布寻求 EAC 非手术治疗的优先事项。
尽管经常使用 LNG-IUD 来治疗 EAC，但直到最近才对其有效性进行随机评估。 f eMMe 试验旨在确定 LNG-IUD 单独使用或与 WL 或 M 组合使用的效用，随机化对于最大限度地减少研究中的患者选择偏差并提供反应率的公正估计非常重要。
大多数关于 LNG-IUD 治疗 EAC 有效性的证据来自回顾性系列研究。而只有两项前瞻性临床试验可用。其中一项是一项非随机 II 期多中心试验，受试者为 44 名 1 级 EAC 患者，接受 LNG-IUD 加口服醋酸甲羟孕酮（每天 500 毫克）治疗。在 35 名可评估的患者中，只有 13 名 (37%) 在 6 个月时出现完全缓解 。在对 21 名 1 级 EAC 患者和 36 名 EHA 患者进行的第二项非随机 II 期临床试验中，47 名可评估患者在 12 个月时的总体缓解率为 83%（EAC 为 66.7%，EHA 为 90.6%）。该比率高于 feMMe 试验，可能是因为它包括部分缓解（feMMe 试验 - 完全缓解）并且在 12 个月时进行评估（feMMe 试验 - 6 个月）。与 feMMe 类似，BMI 不能预测反应。虽然这两项试验以及 Minig 及其同事研究 LNG-IUD 与口服激素治疗相结合的另一项前瞻性观察研究，在 12 个月时评估反应，feMMe 试验方案的 6 个月主要终点在其意图上更为保守。
与上述试验相比，feMMe 试验的新颖之处在于纳入了 WL 干预组。之前的一项前瞻性队列研究招募了 72 名计划接受减肥手术的女性（BMI > 40 kg/m2）。子宫内膜取样显示 EAC (n = 4) 或 EHA (n< a i=4> = 6)。减肥手术后，6 名 EAH 女性中有 5 人达到了 pCR；其中 3 名女性仅因 WL 导致，2 名女性因 WL 加 LNG-IUD 导致。其他招募有 EAC 风险的女性的研究要么是小型试点研究，要么报告招募率较低
feMMe 试验增加了二甲双胍在 EAC 中有效性的稀疏证据 。最近的一项随机对照试验，比较了口服醋酸甲地孕酮（160 毫克/天）与醋酸甲地孕酮加二甲双胍的有效性。 在 125 名符合条件的患者中，只有 23 名患有 EAC，并且只有 26% 的 BMI 大于 10%。 28 公斤/平方米2。在醋酸甲地孕酮与醋酸甲地孕酮加二甲双胍组中，pCR 率分别为 20% 与 39% (EHA) 和 14% 与 22% (EAC)。基特森和同事在一项多中心随机对照试验中检查了二甲双胍 (n = 45) 与安慰剂 (n = 43)。 Ki-67 表达在各组之间没有差异。 Sivalingam 和同事表明缺氧和高血糖可能导致 EAC 患者对二甲双胍无效。
feMMe 试验采用稳健的方法来确定 LNG-IUD 有效性的精确估计。有趣的是，之前发表的荟萃分析的估计值（尽管仅限于小型回顾性研究）与此处检测到的 pCR 率相似，作为一项 2 期随机对照试验，feMMe 试验并未正式用于比较治疗组的结果。虽然我们最初将 feMMe 试验设计为三臂试验，但我们意识到，相当多我们认为会从中受益的患者并不符合资格。有些患者已经在服用 M；有些患者已经在服用 M。其他人没有资格获得 WL 干预；一些想要生育的年轻女性由于体重指数低于要求的30公斤/平方米2而未能达到标准。出于这些原因，我们修改了方案，以便不符合三组之一资格的患者仍然可以入选。未来的试验应考虑伴随用药可能同样对试验结果产生影响。中心组织病理学审查很有价值，也是 feMMe 试验的独特优势。
结论
总之，feMMe 试验表明，EHA 和 EAC 对 LNG + WL (67%) 和单独 LNG (61%) 的响应率令人鼓舞。未来的研究有必要确定对液化天然气反应的分子预测因子。
Complete pathological response following levonorgestrel intrauterine device in clinically stage 1 endometrial adenocarcinoma: Results of a randomized clinical trial - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube