编译：月下荷花来源：肿瘤资讯
放疗（RT）与手术联合能减少局部进展期直肠癌（LARC）局部复发（LR），延长生存，但仍有许多内容需进一步明确，韩国Kim教授在Radiat Oncol J杂志就相关内容作了讨论，希望对临床实践有帮助。
放疗的作用
1990年美国NCI共识推荐局部进展期（T3或N+）直肠癌术后采用RT+5-FU 治疗，因为研究显示辅助放疗能减少盆腔局部复发率（LRR）、增加生存，放疗剂量45–50 Gy，分割剂量1.8–2 Gy，共5-6周，此治疗称为传统分割长程放疗（LCRT）；欧洲则推荐术前短程放疗（SCRT，5 Gy×5次/周），不联合化疗，这种术前RT也可有效减少LRR，但并不改善生存率。
实施全直肠系膜切除（TME）后RT的作用受到挑战，因为即便不行辅助RT，TME也可明显降低LRR，因此TME前后是否有必要RT治疗受到质疑。荷兰直肠癌研究结果表明II/III期直肠癌术前SCRT+TME能明显减低LRR，Stockholm TME计划也证实了这一结论。
然而RT毒性和RT相关并发症仍需关注，低危局部复发（LR）风险的患者应避免RT，MRC小组对只有手术和病理证实的高危患者采用RT治疗，结果证实术前RT能减少LRR、增加无病生存，而且高质量TME组患者的LRR差别最显著。
术前还是术后放疗
直接比较术前和术后RT的作用比较困难，因为分割方案、手术间隔、社会经济环境不同。理论上术前RT的优势是血管完整氧合更高有助于提高放疗敏感性、降低肿瘤大小增加可切除性和扩约肌保留。术后RT获益主要是可选择经手术和病理证实的LR高危患者进行RT。
影像学进展使术前临床分期更精确，局部进展期患者可获益于术前RT，CAO/ARO/AIO 94研究显示 cT3-4或N+给予传统分割50.4 Gy剂量+2周期5-FU持续输注，术前治疗的LRR更低，但不改善无病生存和总生存。术前治疗的其它获益还包括更高的扩约肌保留率和更低的急慢性并发症。
SCRT是否优于LCRT
LCRT的预计获益包括更高的括约肌保留率，因为长时间治疗和手术间隔时间为肿瘤退缩和降期提供了时间保证；并发症发生率降低，因为更多分割有利于正常组织和器官损害修复。不过上述优势带来的是更高医疗费用和经常往返医院的不便。
波兰和澳大利亚二项III期随机研究比较了SCRT和LCRT，结果表明肿瘤学结果或迟发毒性并无显著差别，目前无证据推荐哪种治疗更优，治疗决定应根据患者疾病状态和医师偏好。如果肿瘤位于远端直肠接近扩约肌或进展期cT4或CRM阳性，应选择LCRT以保证扩约肌保留和完全切除肿瘤，但这种选择尚缺乏充足证据。
是否所有T3N0直肠癌均需辅助放疗
既往３项北美随机研究的荟萃分析显示病理T3N0肿瘤术后辅助RT是过度治疗，不改善局部复发、无病生存和总生存率，而且现代TME术式的LRRs率较既往研究中的术式更低。目前虽无研究支持，但部分pT3N0直肠癌单独手术或手术+化疗的治疗结果很好，因此RT只用于高危患者是合理的，高危因素包括切缘阳性、淋巴血管侵犯和低分化。
术前联合放化疗（CRT）已是局部进展期直肠癌（LARC）的标准治疗，部分欧洲国家采用SCRT后立即手术也是一种选择。瑞典直肠癌研究、荷兰研究和MRC-CR07研究均证实RT能改善II期直肠癌的LRR、生存率和局部控制，但临床T3N0M0疾病术前RT的治疗模式存在一些问题，主要是既往图像分期存在分期不足的缺点。
影像学进展使临分期更精准，MRI可特异性的预测完全切除，有研究认为直肠癌应根据MRI结果风险分层后选择相应治疗：低危（LRR＜10%）推荐单纯TME，中危（LRR 10%–20%）建议术前SCRT后TME和辅助化疗，高危（LRR ＞20%）推荐术前CRT后TME和辅助化疗，这一分层完全不同于美国指南，但如果MRI结果可靠则该推荐更具合理性。
不完全切除直肠癌中放疗的作用
传统认为直肠癌不完全切除时必需使用RT治疗，然而Marijnen分析荷兰研究的亚组结果却显示CRM ≤1 mm时术前SCRT+TME和单独TME组的LRR无差别，术后RT也不改善CRM阳性疾病的LRR，按照这一结果CRM阳性直肠癌术前和术后放疗似乎无获益，不过这项分析存在许多缺陷，如患者数量不足可能致亚组分析结果不可靠；结果比较上的逻辑错误；进一步分析患者特征发现接受术后RT治疗的患者有更多高危预后因素。因此应谨慎解释结果，而且荷兰小组的另一研究显示术后RT对CRM阳性疾病非常重要，因此RT对CRM阳性疾病可能有治疗作用。
进一步前瞻性研究显示术前SCRT对非治愈性手术有补充作用，瑞士直肠癌研究中非治愈性手术患者RT+手术的LRR为23%，与单纯治愈性手术的24%相似，RT可减少LRR48%。MRC-CR07研究中CRM阳性疾病术前RT和术后CRT的3年LRR分别为13.8%和20.7%，术前RT较术后RT能更有效的减少LR。
术前放疗与手术的最佳间隔时间
理论上RT结束时间与手术间隔越长肿瘤缩小和降期的时间越充足，可能产生更高的病理反应及保留扩约肌，多数研究研究支持增加病理反应，但不改善扩约肌保留率，肿瘤学结果如LR和生存率也无差别，因为正常组织有更多修复时间，所以长间隔还可能降低并发症，但临床上并不显著，而且长间隔后的纤维改变使手术更困难，且延迟伤口愈合。
Lyon 90-01首次研究了RT和手术之间不同间隔的作用，间隔时间为2周和6-8周，结果正如预期所示，长间隔有更高的T分期pCR率，有降期作用，不过远端直肠癌扩约肌保留率并无改善。
Pach研究中评估了术前SCRT与手术之间不同间隔的作用，4-5周间隔较7-10天间隔的降期率更高，但不增加扩约肌保留率或治愈性切除率，5年生存率或LR率亦无差别。扩约肌保留无改善的原因可能如下：放疗不能有效改善肛直肠环与下端直肠损害间的距离；外科医师不自信或放疗后肠下缘更短；临床CR时术后病理发现40%–75%的疾病仍有癌细胞存在。有综述结果显示LCRT也不增加扩约肌保留率。
GRECCAR-6研究比较新辅助LCRT后，7周和11周间隔的pCR率无差别，但11周组的并发症更多、直肠系膜切除质量更差，扩约肌保留率相似。KROG 14-12研究发现CRT后6-7周手术降期作用最明显，ypCR率自5周时开始增加，10周后开始下降，＞7周的扩约肌保留率更高。根据上述研究LCRT后6-7周病理学反应率最高，＞10周无临床获益且使治愈性手术变得困难。
Stockholm III研究比较SCRT1周间隔、SCRT4-8周间隔和25×2 Gy4-8周间隔的LRR，结果与预期一致 ，三组LRR无差别，SCRT4-8周组的术后并发症发生率明显低于 SCRT1周组。
总之RT和手术之间的间隔对肿瘤学结果无影响，但可影响手术并发症，与SCRT1周间隔和LCRT11周间隔相比，SCRT和LCRT的4-8周间隔有利于更高的治疗反应率并减少手术并发症。
放疗并发症
术前SCRT增加手术并发症勿庸置疑，但并发症的类型和严重性有一定程度夸大，需要客观对待。Marijnen分析荷兰TME研究结果发现急性RT毒性并不多，但手术时失血更多、APR时会阴并发症增加；关于迟发毒性，Peeters的报告显示未造瘘患者对肠功能的满意度明显下降，AR术后男性6个月内和女性1年内性活动暂时减少，无尿道或造瘘功能异常，TME手术是迟发肠道功能异常的主要原因 ，RT后更易发生大便*禁失**，尤其会阴放疗后；另一项研究也认为尿便*禁失**由TME所致而非RT，下位肿瘤时盆底神经受损可能与TME后尿便*禁失**有关。荷兰小组研究和MRC-CR07研究也证实了相似结果。
目前缺少LCRT的相关研究，不过Stockholm III研究显示4-8周间隔时LCRT并发症发生率与SCRT相似，SCRT1周手术应避免，并发症发生率增高。CAO/ARO/AIO 94研究比较了术前和术后CRTs，术后CRT组3/4级急性和迟发毒性更高，但韩国研究显示术前和术后CRTs的总体毒性无差别，不过术前组瘘并发症更高，术后组梗阻并发症更高。
器官保留
1. 临床完全缓解时的观察等待
术前CCRT 后pCR 率大约15%–20%，此类患者预后很好，14个数据库数据的荟萃分析显示ypCR患者5年生存率90%，无病生存率87%，病理完全反应患者行根治手术可能是过度治疗，导致并发症并减低生活质量，然而术前不可能预测病理反应，临床反应并不能代表病理反应。
Habr-Gama是器官保留治疗的先行者，对临床CR患者采取观察等待策略，并与临床PR但病理CR的患者比较，临床CR患者的5年生存率和无病生存率分别为91%和68%，直肠保留率78%，临床PR但病理CR者分别为90%和87%。结果很好，但推广仍需慎重，因为该研究中只有6例患者在观察等待中复发后行根治手术获得治愈，需更多病例证实这种复发后治疗的有效性；该研究术前治疗的cCR率接近50%，这在临床实践中很难达到；观察等待过程中的密切随访会增加患者医院就诊机率。
荷兰研究结果与Habr-Gama相似，但其ycCR率只有10.9%，Smith回顾性研究中非手术治疗与切除患者的肿瘤学结果相似， 81%患者可因此避免手术。但上述研究结果需要更长随访证实，而且观察等待治疗策略的实施需高度特异的医学条件支撑，且目前尚无前瞻性研究支持这一治疗策略的应用。
2. 局部切除
cCR患者器官保留的另一选择是肿瘤局部切除（LE），因为放疗区域仍可能有肿瘤显微残留，最可能的残留部位是原发肿瘤瘤床，此处肿瘤负荷最高。采用LE切除高危瘤床，既可达到治愈同时也保留了直肠，且较少出现手术并发症，并能预测淋巴结病理反应，Kim曾报道术前CRT后的T分期与淋巴结状态相关，而ypN分期是无病生存的最强预测因素，因此LE后的ypT分期有助于预测ypN分期，进而有助于决定进一步根治性手术的必要性。
LE前应根据肿瘤分期明确治疗目标，相对早期的cT2N0，盆腔淋巴结转移可能性不高，不推荐术前和术后CRT，但若肿瘤位于下位直肠或患者不适合大手术，术前CRT和LE是TME的最佳替代，该方法无严重并发症也不会损伤肛门。局部进展期疾病如T3或淋巴结阳性时，只有术前CRT反应良好者（ypT0-1）适合LE，如果LE后病理证实为ypT2-3，推荐根治切除，因盆腔高度可能存在恶性淋巴结，增加区域复发率。
不过一些早期回顾性研究结果却互相矛盾，如Lezoche的研究中T2-3、淋巴结阴性、＜3cm小病灶CRT后LE，病理结果包括ypT0、显微残留、ypT1、ypT2和ypT3，LRR只有5%，90个月随访癌症特异性生存率89% ，总生存率72%，因此不推荐ypT2-T3疾病行根治手术治疗，但该研究的良好结果可能与肿瘤＜3cm有关。其它研究多显示ypT2-3疾病的LRR很高，虽然研究均为回顾性，具有很大异质性，不过还是可以看出LE手术后ypT0-1者有较高的局部控制率和ypN0。
ACOSOG Z6041是首个前瞻性研究拟明确哪些患者可从CRT后LE治疗中获益，结果显示cT2N0可考虑术前CRT后LE以保留器官，但局部进展期肿瘤CRT治疗反应良好者是否适合LE的证据仍不充分。
评论：毫无疑问RT是直肠癌治疗的必要组成，但在某些特殊条件下RT是否仍有必要需进一步探讨，尤其是RT的确可带来一些并发症、影响患者生活质量。相信随着研究的不断深入，直肠癌RT治疗模式必会发生根本性变化。参考文献
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5769877/
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