陈庆灵, 仲瑞, 方伊娜, 张晓雪, 冯丽娜, 杨倩倩, 温晓玉, 金清龙
吉林大学第一医院
原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种慢性进展性胆汁淤积性肝病，其典型的病理改变为胆管炎症及胆管周围同心圆性洋葱皮样纤维化、肝内外胆管破坏导致多灶性胆管狭窄，最终可发展为肝硬化、肝衰竭甚至死亡，此病虽然少见，但其发病率逐年上升。IgG4 相关性硬化性胆管炎(IgG4-SC) 的概念是由 Bjornsson 等于2007年首先提出，是指一类以胆管周围 IgG4 阳性浆细胞浸润及纤维化为主要病理特点，同时伴有血清 IgG4 水平升高的疾病。国际上将IgG4-SC归为继发性硬化性胆管炎(SSC)的一种，是备受临床关注的一类胆汁淤积性肝病，其生化特点及胆管造影表现与PSC相似，但对激素治疗敏感。约有9％的PSC患者IgG4水平也可轻度升高，故掌握PSC与IgG4-SC间的鉴别要点尤为重要。现报道PSC伴IgG4升高1例，以期提高临床医生对该类疾病的认识。
1 病例资料
患者男性，34岁，因“间断性右上腹部疼痛伴目黄、尿黄8个月”于2015年11月23日入本院。
该患者于入院前8个月无明显诱因出现间断性右上腹部疼痛，性质为闷痛，可自行缓解，同时伴目黄及尿色加深，就诊于本院，肝功能检查：门冬氨酸氨基转移酶117.4 U/L，丙氨酸氨基转移酶82.7 U/L，γ-谷氨酰转肽酶317.8 U/L，碱性磷酸酶484.9 U/L，白蛋白30.9 g/L，总胆红素204.8 μmol/L，直接胆红素121.3 μmol/L，IgG4 21 g/L，行肝穿刺活组织检查：肝小叶结构絮乱，重度点状灶状坏死及多处桥接坏死，汇管区扩张及纤维化，桥接纤维化及假小叶形成，重度界面炎，小胆管增生，间质内中度淋巴细胞、少许浆细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润，病变程度相当于G4S4改变，倾向肝内/肝外胆道狭窄/阻塞所致改变。解放军总医院第五医学中心（原解放军第三〇二医院）病理会诊意见：IgG4散在（+），结合临床及免疫组化染色结果，不除外IgG4相关性，重度肝内淤胆。遂诊断为肝硬化失代偿期，不除外IgG4相关性疾病，给予醋酸泼尼松片40 mg/d口服，黄疸加重，后逐渐减量停药。因病情恶化，为求肝移植再次入本院。
既往：否认病毒性肝炎病史，否认特殊用药史，否认长期大量饮酒史。患者妹妹及女儿血清IgG4水平均明显升高。
入院后查体：意识清楚，面色晦暗，皮肤、巩膜重度黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，心肺查体无异常，腹部膨隆，未见腹壁静脉显露，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝肋下未触及，移动性浊音阳性。
辅助检查：门冬氨酸氨基转移酶140.5 U/L，丙氨酸氨基转移酶242.5 U/L，γ-谷氨酰转肽酶172.5 U/L，碱性磷酸酶297.9 U/L，白蛋白26.3 g/L，总胆红素518.2 μmol/L，直接胆红素349.0 μmol/L，凝血酶原时间28.3 s，凝血酶原活动度29%。血清IgG4 1.88 g/L。抗-HBs（+），抗-HBc（+）。抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗线粒体抗体M2、自身免疫性肝病IgG抗体、肿瘤标志物、血淀粉酶、甲功五项未见异常。肝增强MRI示：（1）肝硬化，门静脉高压伴侧支循环开放；（2）部分肝内胆管轻度扩张。磁共振胆道水成像示：胆囊管条状低信号，肝门区胆管显示欠清。经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）示：肝内胆管较细，显影肝内胆管呈枯枝样改变，考虑硬化性胆管炎。胃镜示：食管胃底静脉曲张（重度）；肠镜示：慢性结肠炎。结合患者病史、症状及辅助检查结果，考虑PSC。
患者入院后等待肝源过程中先后出现自发性腹膜炎、消化道出血、电解质紊乱、肺炎等多种严重并发症及合并症，经过相应积极治疗，全身状态稳定情况下，行肝移植术，过程顺利，切除肝脏送病理示：汇管区扩张及纤维化，其中可见固有胆管上皮萎缩，周围洋葱皮样上皮增生(图1)，符合PSC改变。
术后恢复良好，跟踪随访患者，2017年复查血清IgG4 11.90 g/L，妹妹IgG4 10.20 g/L，女儿IgG4 8.86 g/L。并给予检测HLA高分辨基因分型：HLA-DRB1*07∶01, 07∶01；妹妹HLA-DRB1*07∶01, 07∶01；女儿HLA-DRB1*07∶01, 09∶01。2018年因肝功能异常查乙型肝炎血清学标志物：HBsAg、HBeAg、抗-HBc均阳性。再次取病理示：汇管区未见明显变化，仅散在少许淋巴细胞浸润（图2）；慢性病毒性肝炎，乙型，G2S1；免疫组化：HBcAg(-), HBsAg(+), IgG4（-）。
患者目前状态可，规律口服恩替卡韦分散片、他克莫司胶囊并辅以保肝药物治疗中。2019年4月15日，肝功能检查示门冬氨酸氨基转移酶及丙氨酸氨基转移酶均在正常范围内；腹部超声检查未见明显异常。
2 讨论
PSC患者可于任何年龄段发病，但诊断时年龄多在30~40岁，男性多见，其发病机制目前尚未完全阐明，可能是遗传和环境因素相互作用所致。近5~10年的全基因组关联研究共发现了22个与PSC发生相关的HLA和非HLA遗传风险基因。有研究在PSC相关单倍型中发现HLA-DRBl等位基因，即HLA-DRBl*01∶01，HLA-DRBl*03∶01，HLA-DRBl*04∶01，HLA-DRBl*07∶01，HLA-DRBl*11∶01，HLA-DRBl*13∶01和HLA-DRBl*15∶01。另有研究发现部分IgG4水平升高的PSC患者携带HLA-DRB1*07∶01基因。
PSC的生化改变通常表现为碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶升高，但无明确的诊断界值，胆红素水平升高多提示疾病已进展至中晚期或发生显性胆管狭窄。本病缺乏具有诊断价值的自身抗体，尽管80%的患者抗中性粒细胞胞质抗体阳性，但缺乏特异性；一部分患者抗核抗体阳性，需与自身免疫性肝炎鉴别；极少数患者抗线粒体抗体阳性，需与原发性胆汁性胆管炎鉴别。部分患者出现IgG4升高，与IgG4水平正常的PSC相比，血清IgG4水平升高的PSC患者炎症性肠病发生率较低，肝病程度更重，需更快行肝移植，意味着更严重的疾病进程，需与IgG4-SC鉴别；但也有文献报道称合并IgG4升高的PSC，对患者临床结局及预后并无影响。
PSC的典型影像学表现为肝外和（或）肝内胆管局限或弥漫性狭窄，呈“串珠状”改变，ERCP是既往诊断PSC的金标准，虽然目前指南均推荐无创的磁共振胰胆管造影作为诊断的首选方法，但由于ERCP检查精度高以及活组织检查和治疗的可能性，在PSC的诊疗中仍具有重要价值。欧洲消化内镜学会和欧洲肝病学会联合发布的PSC内镜应用指南指出，仅在高质量磁共振胰胆管造影检查和肝活检病理检查后仍不能明确PSC诊断时，才考虑行ERCP。肝组织病理学表现上，PSC典型的肝脏病理改变为洋葱皮样胆管纤维化，常可见到中性粒细胞浸润，部分PSC患者可有汇管区胆管和肝外胆管的IgG4阳性细胞浸润，但IgG4免疫染色结果显示IgG4阳性浆细胞＜10个/高倍视野。
目前对于PSC尚无特效药物，熊去氧胆酸剂量为15~20 mg·kg-1·d-1，通常耐受性较好，并能改善肝生化指标，但不能改善生存期。重要的是要避免剂量过大，否则会导致不良预后。肝移植仍然是终末期 PSC的唯一选择，5年生存率接近90％。
本例患者以“右上腹部疼痛、目黄、尿黄”为主症，年龄34岁，生化提示碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶升高明显，且高胆红素以直接胆红素升高为主，MRI提示部分肝内胆管轻度扩张、肝硬化，肝活组织检查提示重度肝内淤胆、IgG4散在（+），最初因患者血清IgG4升高及免疫组化提示IgG4散在（+），且一级亲属血清IgG4也明显升高，考虑IgG4-SC，给予激素治疗，但效果不佳。IgG4- SC发病年龄多＞50岁，平均确诊年龄为60岁左右，常常伴有自身免疫性胰腺炎，病理检查主要为受累胆管壁弥漫性增厚，IgG4阳性浆细胞大量浸润和席纹状纤维化，炎症浸润主要由淋巴细胞、浆细胞组成，IgG4阳性浆细胞＞10个/高倍视野，浸润程度明显高于PSC患者，且对类固醇激素治疗比较敏感，在应用激素治疗前需尽量做好与PSC、胆管癌、胰腺癌等疾病的鉴别诊断。该患者血尿淀粉酶正常，不伴胰腺炎相关症状，应用激素后，虽IgG4曾降至正常，但生化学效果不明显，胆红素持续升高，故进一步行ERCP，提示肝内胆管较细，显影肝内胆管呈枯枝样改变，考虑硬化性胆管炎。根据2015年美国胃肠病学会临床实践指南，PSC诊断明确，且有肝移植指征。肝移植术中切除肝脏病理符合PSC特征性改变，患者术后恢复理想，肝功指标趋于正常。2018年因肝功异常警惕原发病复发，再次取病理示：汇管区未见明显变化，仅散在少许淋巴细胞浸润，免疫组化提示：IgG4（-），验证肝移植术是PSC终末期患者的唯一治疗手段，不可否认，肝脏病理在难以明确的肝胆系统疾病诊断方面，以及评估患者疗效、预后方面，都具有不可替代的作用。
患者妹妹及女儿血清IgG4水平均明显升高，给予基因测序，患者及其妹妹、女儿均存在HLA-DRBl*07∶01，有文献称PSC患者的兄弟姐妹患此病的风险增加9~39倍，表明遗传成分参与了PSC的发病。对于HLA-DRBl*07∶01基因，研究发现部分PSC伴IgG4升高患者携带此基因，但是未能得出阳性结果，可能与研究样本量不足有关。本例PSC的特殊性在于伴有IgG4水平显著升高，根据此病例，总结出以下鉴别诊断要点：与IgG4水平正常的PSC相比，血清IgG4水平升高的PSC患者发病年龄、性别、主要症状、肝生化特征、影像学表现、激素应答不佳均与之相似。但需要注意的是，肝组织病理学上可有汇管区胆管和肝外胆管的IgG4阳性细胞浸润，不易合并炎症性肠病，肝病程度更重，需更快进行肝移植，且可能与HLA-DRBl*07∶01基因存在相关性，尚有待于大样本、多中心的研究得出更为客观、可靠的结论。对于此类患者，确诊的关键是熟悉胆汁淤积性肝病的临床特点，提高对该类疾病的认识；在诊断疾病时应以患者受累的器官为切入点，IgG4水平升高不一定就是IgG4-SC，但是在鉴别诊断时需警惕IgG4-SC的可能；当PSC伴IgG4升高时，最有效的治疗手段仍然是肝移植。本例患者初步考虑为IgG4-SC时，给予激素治疗，关键是疗效不佳时应及时停药，积极完善相关检查，尽早明确诊断，选择积极有效的治疗方法可避免患者受累脏器不可逆的损伤并获得良好的预后。
引证本文：陈庆灵, 仲瑞, 方伊娜, 等. 原发性硬化性胆管炎伴IgG4升高1例报告[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(9): 2054-2056.
本文编辑：刘晓红
公众号编辑：邢翔宇
